Estudio de PTEN como supresor tumoral: desarrollo de modelos animales, evaluación de terapias dirigidas e interacción con el proceso inflamatorio

Author

Mirantes Barbeito, Cristina

Director

Dolcet Roca, Xavier

Matias-Guiu, Xavier

Date of defense

2015-05-12

Legal Deposit

L.874-2015

Pages

255 p.



Department/Institute

Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques

Abstract

Desde su descubrimiento a finales de los 90, PTEN se ha convertido en uno de los genes supresores de tumores más importantes que se conocen. Se sitúa entre los 20 supresores tumorales mutados con mayor frecuencia, un fenómeno que llega a ocurrir hasta en el 80% de los casos, en función del tipo de cáncer. Una de las herramientas esenciales para el estudio de la biología de PTEN y su papel en el proceso tumoral es el empleo de modelos animales modificados genéticamente. Su uso permite estudiar los mecanismos moleculares de la enfermedad, pero también la evaluación a nivel preclínico de nuevas terapias y fármacos antineoplásicos. Dado que la deleción en homocigosis del gen resulta letal durante el desarrollo embrionario, el uso de modelos inducibles o específicos de tejido ha supuesto un gran avance en el campo. En la primera parte de este trabajo, se han generado dos nuevos modelos murinos para el estudio de neoplasias sólidas o hematopoyéticas causadas por la pérdida de PTEN. Una vez establecidos los modelos de estudio, se emplearon para evaluar inhibidores con potencial terapéutico sobre este tipo de neoplasia. El primero de éstos fue el inhibidor de mTORC1 Everolimus, el cual mostró efectos beneficiosos sobre tumores de endometrio e hiperplasia de tiroides. Por otro lado, se estudió la respuesta al Sorafenib, un inhibidor multiquinasa, el cual resultó efectivo para el tratamiento de lesiones de tiroides y próstata, pero no para neoplasias de endometrio. Si bien ambos fármacos permitieron ralentizar la progresión tumoral, ninguno de ellos eliminó la enfermedad. Durante los últimos años, ha ganado importancia la conexión entre el proceso inflamatorio y la patología tumoral. Una de las principales vías de señalización implicadas es NF-κB. Por este motivo, en la última parte del presente trabajo, se estudió el impacto de dicha vía en neoplasias inducidas por la pérdida de PTEN. La deleción simultánea de PTEN e IKKβ provocó una disminución de la incidencia de hiperplasia de tiroides en ratones, sin afectar a la progresión de neoplasias de endometrio y próstata. Sorprendentemente, la ablación de ambos genes en el sistema hematopoyético no impidió el desarrollo de neoplasias, pero afectó gravemente al fenotipo de las mismas.

Keywords

PTEN; IKK; Cancer; Everolimus; Sorafenib

Subjects

576 - Cellular and subcellular biology. Cytology

Knowledge Area

Biologia cel·lular

Documents

Tcmb1de1.pdf

13.56Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)