Study of the pathophysiological role of nitric oxide and nitrative stress in brain: translational effects on the cleavage of the amyloid precursor protein in Alzheimer's disease and post-translational effects on fibrinogen in brain ischemia

Author

Ill-Raga, Gerard

Director

Muñoz López, Francisco José

Date of defense

2010-09-28

ISBN

978-84-694-5674-3

Legal Deposit

B. 24995-2011

Pages

226 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Doctorate programs

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

Nitric oxide (NO) is a neurotransmitter involved in memory processes. Currently, the only recognized physiological signalling pathway controlled by NO is the activation of guanylyl cyclase. In this thesis, we propose an alternative NO-signalling pathway that involves the Heme-regulated eukaryotic initiation factor-2a kinase (HRI) and eIF2a phosphorylation. We have found that the enzyme BACE1, a key protein in Alzheimer’s disease (AD), is controlled by this novel pathway. This pathway would be involved in the physiology of memory formation and learning processes. We have also studied how an external stress factor, the Herpes Simplex Virus 1, can disrupt this cascade leading to a pathological increase in BACE1 and amyloid ß-peptide (Aß) production. Aß aggregates forming fibrils that generate free radicals. These react with NO producing peroxynitrite, which contribute to AD progression. Since NO turns toxic when produced in a pro-oxidant environment we have also studied the effect of peroxynitrite in Stroke.


L’òxid nítric (NO) és un neurotransmissor involucrat en processos de memòria. Actualment, l’única cascada de senyalització fisiològica controlada per NO consisteix en l’activació de la guanilat ciclasa. En aquesta tesi, en proposem una d’alternativa que inclou la fosforilació de eIF2a per la Heme-regulated eukaryotic initiation factor-2a kinase (HRI). Hem mostrat com l’enzim BACE1, una proteïna clau en la malaltia d’Alzheimer (AD), és controlat per aquesta nova cascada de senyalització, que podria estar involucrada en la fisiologia de l’aprenentatge i la memòria. També hem estudiat com un factor d’estrès extern, l’ Herpes Simplex Virus 1, pot pertorbar aquesta cascada donant lloc a increments patològics en BACE1 i pèptid ß-amiloide (Aß). L’Aß agrega formant fibril·les que generen radicals lliures. Aquests reaccionen químicament amb NO produint peroxinitrit, que contribueix a la progressió de l’AD. Pel fet que l’NO esdevé tòxic quan és produït en un entorn pro-oxidant, hem estudiat també l’impacte que el peroxinitrit té en l’ictus.

Keywords

Alzheimer’s disease; Amyloid-beta peptide; Amyloid Precursor Protein; Eukaryotic initiation factor-2a (eIF2a); Fibrinogen; Malaltia d’Alzheimer (AD); Proteina cinasa; Proteina Precursora de l’Amiloide; Sintases d’òxid nítric (NOS); Herpes Simplex Virus

Subjects

616.8 - Neurology. Neuropathology. Nervous system

Documents

tgi.pdf

7.398Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)