A. C. elegans model for X-linked adrenoleukodystrophy : roles of pmp-4 fatty acid transporter in the nervous system

Author

Guha, Sanjib Kumar

Director

Pujol, Aurora

Dalfó Capella, Esther

Date of defense

2015-12-18

Legal Deposit

B 30073-2015

Pages

129 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Doctorate programs

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is an inherited neurodegenerative disorder. The genetic bases for all its different phenotypic variants are mutation in the gene encoding the peroxisomal ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCD1, which transports very long chain fatty acids from the cytosol into the peroxisome for its degradation. The default manifestation of mutation in ABCD1 is adreno myeloneuropathy (AMN), a slow, progressive dying-back axonopathy affecting both ascending and descending spinal cord tracts as well as in some cases, peripheral neuropathy. In the present study, we use the invertebrate model organism Caenorhabditis elegans to generate a new nematode model of X-ALD. We reveal that the pmp-4(ok396) deletion mutant reproduces the main features of X-ALD such as lipid accumulation, increased mitochondrial oxidative stress, axonopathy and altered locomotion. Given the evidence that oxidative stress plays an important role in VLCFA-induced pathogenesis of ALD, therapeutic efforts aimed at the removal of free-radicals, prevention of their formation, or restoration of ETC function seem promising. Indeed, here we describe the mitochondria-specific pharmacological effects of MitoQ in protecting against VLCFA-induced toxicity and oxidative stress and its ability to rescue the observed X-ALD phenotypes on pmp-4(ok396) mutant worms.


La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es un trastorno neurodegenerativo hereditario, causado por mutaciones en ABCD1. Este gen codifica para un transportador peroxisomal que importa ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) del citosol hacia el peroxisoma para su posterior degradación. La adrenomieloneuropatía (AMN) es la variante fenotípica en adultos y se manifiesta como un axonopatia de progresión lenta en la médula espinal. En este estudio utilizamos el gusano Caenorhabditis elegans para generar un nuevo modelo de ALD-X. Observamos que el mutante pmp-4(ok396) reproduce las principales características de la ALD-X (acumulación de lípidos, incremento del estrés oxidativo mitocondrial, axonopatía y locomoción alterada). Basándonos en evidencias que el estrés oxidativo inducido por acumulación de AGCML juega un papel importante en la patogénesis, estrategias enfocadas en la eliminación de radicales libres, prevención de su formación o normalización de la función de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, poseen un prometedor potencial terapéutico. Aquí demostramos que el compuesto MitoQ actua a nivel mitocondrial protegiendo en contra del estrés oxidativo y rescata los fenotipos ALD-X en los gusanos pmp-4(ok396).


La adrenoleucodistròfia lligada al cromosoma X (ALD-X) és un trastorn neurodegeneratiu hereditari, causat per mutacions en ABCD1. Aquest gen codifica per un transportador peroxisomal que importa àcids grassos de cadena molt llarga (AGCML) del citosol cap al peroxisoma per a la seva posterior degradació. La adrenomieloneuropatía (AMN) és la variant fenotípica en adults i es manifesta com una axonopatia de progressió lenta en la medul•la espinal. En aquest estudi utilitzem el cuc Caenorhabditis elegans per generar un nou model d'ALD-X. Observem que el mutant pmp-4 (ok396) reprodueix les principals característiques de l'ALD-X (acumulació de lípids, increment d'estrès oxidatiu mitocondrial, axonopatia i locomoció alterada). Basant-nos en les evidències que l'estrès oxidatiu induït per acumulació d’AGCML juga un paper important en la patogènesi, estratègies enfocades en eliminar radicals lliures, prevenirla seva formació o normalitzar la funció de la cadena de transport d'electrons mitocondrial, posseeixen un prometedor potencial terapèutic. Aquí, demostrem que el compost MitoQ actua a nivell mitocondrial protegint en contra de l'estrès oxidatiu i rescatant els fenotips ALD-X en els cucs pmp-4 (ok396).

Keywords

X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD); C. elegans; Mithocondrial oxidative stress; Axonal degeneration; Cellular anti-oxidants; Chemosensation; Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X; Estrés oxidativo mitocondrial; Degeneración axonal; Antooxidantes celulares; Quimiosensación

Subjects

576 - Cellular and subcellular biology. Cytology

Documents

tskg.pdf

2.761Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)