Tumores neuroendocrinos pancreáticos : comparación de tumores esporádicos y hereditarios en el contexto de síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1

Abstract

1. INTRODUCCIÓN. Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) constituyen un espectro complejo de neoplasias formado por distintos subtipos histológicos de comportamiento biológico y curso evolutivo diferente. El denominador común de estas neoplasias, es su heterogeneidad, tanto en su forma de presentación, localización, funcionalidad, curso evolutivo y pronóstico. Desde el punto de vista epidemiológico, la descripción de estas neoplasias es compleja por la escasez de registros poblacionales con criterios unificados entre sí que permitan dibujar la realidad epidemiológica de estos tumores. El Síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 (MEN1) o Síndrome de Werner es una enfermedad autosómica dominante con una prevalencia de 2 por cada 100000 habitantes/año. Se caracteriza principalmente por tumores de paratiroides, de la adenohipófisis y tumores neuroendocrinos de páncreas y duodeno. 2. HIPOTESIS DE TRABAJO. La Región de Murcia, por causas no claramente establecidas, se sitúa a la cabeza en diagnóstico y tratamiento de pacientes con S.MEN1, posicionando el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (HCUVA) como centro de referencia a nivel nacional. Este síndrome asocia una elevada frecuencia de TNEP, escasamente representados en los registros y ensayos clínicos aleatorizados. Además, su abordaje terapéutico se extrapola del tratamiento de TNEP esporádicos, aun tratándose de tumores, que en la experiencia clínica observada de nuestro hospital, tienen una forma de presentación diferente y un curso evolutivo distinto. Ante la necesidad de confirmar estas diferencias y ausencia de datos publicados al respecto, se diseña este trabajo con la intención de demostrar que se trata de tumores con un comportamiento biológico diferente. 3. OBJETIVOS. -Descripción de todos los casos de TNEP diagnosticados en el HCUVA en base a aspectos epidemiológicos, histológicos, procedimientos diagnósticos y terapéuticos. -Comparación de tumores hereditarios y esporádicos . -Análisis de supervivencia global, supervivencia libre de recaída y supervivencia libre de progresión en población estudiada. - Descripción de mutaciones en pacientes con diagnóstico genético de MEN1 y TNEP. 4. MATERIAL Y MÉTODOS. Tipo de estudio: Retrospectivo. Tipo de diseño: No experimental. Tipo de investigación: Descriptiva. Tipo de muestra: No probabilística. Criterios de inclusión: pacientes con diagnóstico de TNEP. Criterios de exclusión: pacientes diagnosticados de TNE de localización no pancreática; pacientes con diagnóstico de nesidioblastosis. Se realizó un análisis univariante de toda la muestra de TNEP y posteriormente un análisis bivariante entre tumores hereditarios y esporádicos. 5. RESULTADOS. Se documentaron un total de 85 pacientes, de los cuales, 58 pacientes presentaron tumores esporádicos (68%) y 27 pacientes tumores hereditarios (31%). La prevalencia de TNEP en el año 2014 fue de 6 casos entre un millón de habitantes. La incidencia acumulada entre el 2010 y el año 2014 fue de 90 casos por cada millón de habitantes. En el análisis univariante se documentó que el síntoma más frecuente fue el dolor abdominal en el 44% de pacientes, el subtipo histológico más frecuente fueron los TNEP no funcionantes en el 63% de los casos, la tasa de recaída fue del 30% en los dos primeros años; el 77% de los tumores eran bien diferenciados con un índice proliferativo Ki 67 menor del 2% y un índice mitótico menor de 1 mit/10cga. La ecoendoscopia se posicionó como la prueba con mayor sensibilidad reportando una sensibilidad del 100%. En los pacientes MEN1 se evidenció que mutación c.1546delC del gen de la menina estuvo presente en el 77% de los pacientes. Del análisis multivariante se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p<0,005) entre las dos cohortes de pacientes en múltiples variables, las más representativas fueron: motivo de consulta; mortalidad; tamaño tumoral; forma de presentación clínica; grado de diferenciación; tasa de recaídas y tipo de cirugía realizada.

1. INTRODUCTION. The neuroendocrine pancreatic tumors (NEPT) constitute a complex spectrum of neoplasm formed by different histological subtypes of biological behavior and different evolutionary course. The common denominator of these neoplasms, is their heterogeneous nature, as well as in its way of appearance, location, functionality, evolutionary course and prognosis. From the epidemiological point of view, the description of these neoplasms is quite complex because of the lack of population records and unified criteria between them which could help us describe the epidemiological reality of these tumors. The Syndrome of Multiple Endocrine Neoplasm type 1 (MEN1) or Werner Syndrome is an Autosomal Dominant disease with a prevalence of 2 for each 100,000 inhabitants/a year. It is mainly characterized by parathyroid tumors, adenohypophysis and pancreas and duodenum neuroendocrine tumors. 2. WORKING HYPOTHESIS. The Region of Murcia, for reasons not clearly established, is positioned at the head of diagnosis and treatment in patients with S.MEN1, positioning the University Hospital “Virgen de la Arrixaca” (UHVA) as a reference center at a national level. This syndrome associates a high frequency of (NEPT), scarcely represented in the records and in the randomized clinical tests. Furthermore, its therapeutic approach extrapolates from the treatment of sporadic NEPT, even dealing with tumors, that in the clinical experience observed in our hospital, have a different way of presentation and a different evolutional course. In view of the need to confirm these differences and insufficiency of the published records regarding this respect, this work is designed with the intention to show that we are dealing with tumors that have a different biological behaviour. 3. OBJECTIVES. - Description of all NEPT cases diagnosed in the UHVA based on epidemiological and histological aspects, diagnosis and therapeutic procedures. - Comparison of hereditary and occasional tumors. - Analysis of global survival, relapse free survival and progression free survival in the studied population. - Description of mutations in patients with MEN1 and NEPT genetic diagnosis. 4. MATERIAL AND METHODS. Type of study: Retrospective. Type of design: Non experimental. Type of investigation: Descriptive. Type of sample: Non probalistic. Inclusion criteria: patients with NEPT diagnosis. Exclusion criteria: patients diagnosed with NET of non-pancreatic position; patients with nesidioblastosis diagnosis. A univariate analysis of all NEPT sample following a bivariate analysis was carried out between inherited and occasional tumors. 5. RESULTS. A total of 85 patients were documented, from whom 58 patients showed occasional tumors (68%) and the 27 left showed inherited tumors (31%). The NEPT prevalence in the year 2014 was of 6 cases among a million of inhabitants. The accumulated incidents from the year 2010 to the year 2014 were 90 cases for each million of inhabitants. It was documented in the univariate analysis that the most frequent symptom was the abdominal pain in the 44% of the patients, the most frequent histological subtype was the non-functioning NEPT in the 63% of the cases, the relapse rate was 30% in the first two years; the 77% of the tumors were well differentiated with a proliferative rate of Ki-67 less than 2% and a mitotic rate less than 1 mit/10cga. The endoscopy was positioned as the most sensitive test reporting a sensibility of 100%. It was shown in the MEN1 patients that c.1546 mutation from C menine gen was present in the 77% of the patients. There were found differences from the multivariate analysis which are statistically significant (p<0,005) between the two cohort of patients in multiple variables, the most representative were: reason for medical consultation; mortality; size of the tumor; way of clinical presentation; grade of differentiation; relapse rate and type of surgery done.