Validación de los procesos de limpieza en la industria farmacéutica, mediante la aplicación del análisis de riesgo, seguridad toxicológica y UPLC

Abstract

En sus procesos de fabricación, la industria farmacéutica debe cumplir con las garantías de calidad y seguridad. Durante las últimas décadas ha ido adquiriendo importancia la validación de los procesos de limpieza de los equipos de producción con el objetivo de minimizar la contaminación cruzada. El establecimiento de los límites de residuos aceptables para la validación de la limpieza en base a criterios científicos es un asunto que aún no se ha resuelto. Este trabajo pretende desarrollar una metodología universal, efectiva, económica y extrapolable en el tiempo para llevar a cabo la validación de los procesos de limpieza en una planta piloto aplicando las herramientas de análisis de riesgo (ICH Q9) Quality Risk Management (según el anexo 20 GMP), para la elección de los equipos a estudiar y aplicando también el concepto de TTC (el umbral de preocupación toxicológica) para el cálculo del límite permisible residual. Por otro lado, en la aproximación tradicional, cada principio activo requiere una validación de limpieza diferente, mientras que con el presente trabajo se pretende desarrollar un único sistema de gestión para la validación de la limpieza de todos los equipos y todos los principios activos introduciendo el concepto del peor caso.

La metodología empleada para este estudio incluye la recopilación de todos los datos relativos a los proyectos de producción llevados a cabo en la planta piloto entre el año 2000 y 2010 para determinar qué equipos son los que requieren una validación prioritaria. Para estos equipos se establece un análisis de riesgo aplicando la técnica RRF (Risk Ranking and Filtering) para determinar los equipos que requieren una validación prioritaria, en base a una serie de factores y grado de riesgo (criticidad) previamente establecidos y cuantificados como son: tipo de material, desmontaje del equipo, puntos muertos, facilidad de limpieza y superficie. Por otro lado, se desarrolla y se validada el método analítico de HPLC/UPLC para determinar y cuantificar la quetiapina fumarato (Api utilizado como trazador) en trazas, y para hacerlo se estudian los siguientes parámetros: selectividad, pureza, linealidad, precisión, exactitud y robustez. Como se estudia el tiempo de permanencia sucio (Dirty hold time) del equipo durante un y cuatro días utilizando dos métodos extremos de limpieza y se concluye que a partir de cuatro días se tendrá que volver a limpiar el equipo.

Además se optimiza el proceso de limpieza utilizando un diseño factorial fraccionado de cuatro factores y tres niveles de cada factor para cada punto de muestreo, se analiza estadísticamente con el programa Statgraphics Plus 5.0 para determinar los factores principales y el espacio de diseño del método de limpieza de los equipos.

También se hace un estudio del factor de recuperación para dos tipos de material: acero inoxidable y plástico. Los resultados encontrados son 93,01% para el acero inoxidable y 98,71% para el plástico y esto demuestra que el procedimiento de muestreo es correcto y adecuado para la toma de muestras de residuos.

Por último se valida el método de muestreo (químico y microbiológico) para el análisis de los equipos. El análisis microbiológico se hace en dos tiempos, tras la finalización del procedimiento de limpieza y cuatro días después y los resultados encontrados demuestran que la contaminación detectada estaría dentro de lo esperado.

En resumen, se persigue cumplir las normas de correcta fabricación (NCF) mediante el establecimiento de unos límites de aceptación lógicos y justificables. Se pretende crear un sistema de gestión de la validación de los procesos de limpieza utilizados en la planta piloto que servirá para detectar de forma rápida si el sistema permanece en estado o consideración “validado” o requiere más esfuerzo de validación cada vez que se tenga que trabajar con un nuevo principio activo.

In its manufacturing processes, the pharmaceutical industry must comply with all the guarantees of quality and safety. During the past decades the validation of cleaning processes production equipment has gained much importance in order to minimize cross-contamination.

Establishing acceptable limits for cleaning validation based on scientific criteria is a matter that has not yet been resolved. This work aims to develop, effective, economical and extrapolated in time, universal methodology to conduct the validation of the cleaning process in a pilot plant, using the tools of risk analysis (ICH Q9) QualityRisk Management (according to Annex 20 GMP) for the choice of equipment to study and apply the concept of TTC (Threshold of Toxicological Concern) for calculating the residual allowable limit. On the other hand, in the traditional approach, each active ingredient requires a different cleaning validation, while in the present work aims to develop a single management system for the validation of the cleaning of all the equipment and all the active ingredient by introducing the concept of the worst case and application of statistical tools.

The methodology used for this study includes, collecting all data on production projects carried out in the pilot plant between 2000 and 2010, to determine which teams are the ones that require priority validation. For these teams a risk analysis using the technique RRF (Risk Ranking and Filtering) to determine the teams that require priority validation, based on a number of factors and degree of risk (criticality) previously established and quantified. On the other hand, it develops and validates an analytical method HPLC / UPLC to determine and quantify the quetiapine fumarate (Api used as a tracer). As well as, study of the recovery factor (for two types of material stainless steel and plastic) and dirty hold time. In addition, microbiological testing is done in two stages, after completion of the cleaning procedure and four days later.

Finally, the cleaning process is optimized using a fractional factorial design of four factors and three levels, than is analyzed statistically with the Statgraphics Plus 5.0 program to determine the main factors and design space cleaning method.