Prevalencia y análisis mutacional de los genes RAD51C y rad51D en familias con síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario no asociado a BRCA1 y/o BRCA2 de la Región de Murcia

Abstract

El objetivo general es evaluar el rendimiento diagnóstico del estudio genético realizado en pacientes de la Región de Murcia con criterios de cáncer de mama y ovario hereditario referidos desde la Unidad de Consejo Genético del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca y del Hospital Morales Meseguer durante los años 2006 y 2015. La presente tesis doctoral comprende un análisis del rendimiento diagnóstico del test genético BRCA y un estudio de prevalencia y análisis mutacional de los genes RAD51C y RAD51D en las familias que no se haya encontrado ninguna variante en BRCA1 y BRCA2 asociada con el aumento de riesgo para cáncer de mama y/o cáncer de ovario. El test genético se realizó mediante secuenciación Sanger y la técnica de MLPA. Finalmente se realizaron estudios de asociación entre los resultados genéticos y el fenotipo de los casos índice y la historia familiar. Las principales conclusiones obtenidas fueron: 1) El 16,5% de la población de este estudio fue portadora de alguna variante patogénica en BRCA1/2. Con la aplicación de los nuevos criterios de selección desarollados por la SEOM, la tasa de detección aumentó hasta el 20,1%. Los resultados obtenidos justifican la implementación de estos nuevos criterios al Programa de Consejo Genético en cáncer de mama y ovario hereditario. 2) El criterio propuesto por la SEOM que selecciona los tumores de mama diagnosticados a edades avanzadas con receptores hormonales negativos (CMTN<50) obtuvo una tasa de detección de un 16% . El rendimiento del test genético de BRCA en los casos con cáncer de ovario de alto grado sin antecedentes familiares destacados (COHG) fue de un 29%. Estos rendimientos justifican su incorporación como criterios de selección en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario. 3) El 0,7% de los casos estudiados fueron portadores de alguna variante patogénica en RAD51C, teniendo en cuenta el fenotipo familiar, la prevalencia mutacional de RAD51C en familias con cáncer de mama y ovario fue de un 1,5%. Con respecto a RAD51D, el 1,2% de las familias estudiadas fueron portadoras de variantes patogénicas, siendo la prevalencia mutacional en familias con cáncer de ovario de un 6,25%. Los datos obtenidos en la población de estudio estuvieron en concordancia a lo descrito en la bibliografía. 4) La variante c.404C>T de RAD51C se asoció a cáncer de mama y ovario en la misma paciente a edad avanzada. Sin embargo, la variante c.694C>T (p.Arg232X) de RAD51D se asoció a familias con fenotipo exclusivamente de cáncer de ovario diagnosticado a edades tempranas. 5) Según los datos obtenidos es recomendable la inclusión de los genes RAD51C y RAD51D en el diseño de un panel de genes con el cual poder ampliar el estudio genético de BRCA1/2 en las familias BRCAX con gran agregación familiar, casos de cáncer de ovario o casos de cáncer de mama bilateral.

The overall objective is to evaluate the diagnostic yield of the genetic study of patients in the Region of Murcia with criteria of hereditary breast and ovarian cancer referred from the Unit of Genetic Counseling University Hospital Virgen de la Arrixaca and Morales Meseguer Hospital since 2006 to 2015. This thesis comprises an analysis of the diagnostic yield of BRCA genetic test and a study of prevalence and mutational analysis of genes RAD51C and RAD51D, in families in which no variants associated with increased risk for breast and/or ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 genes had been found. The genetic test was performed using Sanger sequencing and MLPA technique. Finally, association studies between genetic results and phenotype of the index cases and family history were performed. The main conclusions were: 1) 16,5% of the population that took part in the study was carrier of some pathogenic variant in BRCA1/2. With the implementation of the new selection criteria developed by the SEOM, the detection rate increased to 20,1%. The results justify the implementation of these new criteria Genetic Counseling Program in hereditary breast and ovarian breast cancer. 2) The proposed criteria by the SEOM that selects breast tumors diagnosed at older ages with negative hormone receptors (TNBC <50) had a detection rate of 16%. The genetic yield of BRCA gene in patients with ovarian cancer without remarkable high degree family history (COHG) was 29%. This fact justifies their inclusion as selection criteria in the hereditary breast and ovarian cancer syndrome. 3) Carriers of a pathogenic variant in RAD51C were 0,.7% of all the cases studied, considering the phenotype family, RAD51C mutational prevalence in families with breast and ovarian cancer was 1,5%. Regarding RAD51D, 1,2% of the families studied were carriers of pathogenic variants, with the mutational prevalence in families with ovarian cancer of 6,25%. The data obtained in the study population were in agreement as described in the literature. 4) The c.404C> T variant RAD51C was associated with breast and ovarian cancer in the same patient elderly. However, variant c.694C> T (p.Arg232X) of RAD51D associated phenotype exclusively to families with ovarian cancer diagnosed at an early age. 5) According to data obtained, it is recommended to include RAD51C and RAD51D genes in the design of a panel of genes to expand the genetic study of BRCA1/2 families BRCAX with great familial aggregation, cases of ovarian cancer or cases of bilateral breast cancer.