Identification of novel biomarkers of altered homeostasis

Abstract

Els mals hàbits alimentaris exerceixen un impacte directe en la incidència de malalties cròniques d'alta prevalença a nivell mundial, com ara malaltia cardiovascular i del fetge gras. No obstant, els efectes beneficiosos d’una correcta nutrició són principalment eficaços en la fase inicial del trastorn, podent prevenir i fins i tot revertir el seu desenvolupament. Mentrestant, els biomarcadors actuals tenen una resposta retardada, contribuint al diagnòstic tardà de la malaltia i fomentant així l'ús de teràpies farmacològiques. Tractaments que poden a més ser costosos i derivar en efectes secundaris. Per tant, resulta essencial trobar indicadors de risc per al diagnòstic precoç. Només amb aquests nous biomarcadors, capaços d'identificar les alteracions metabòliques que precedeixen a les malalties, la nutrició pot ser eficaç com a teràpia. La recent aparició de les òmiques juntament amb la millora d'equips i eines orientades al processament de grans volums de dades, proporcionen el suport adequat per a la cerca de biomarcadors.

En aquest context, la present tesi doctoral va tenir com a objectiu identificar nous biomarcadors primerencs orientats a la diagnosi de trastorns metabòlics derivats de la nutrició i estil de vida. Tècniques de metabolòmica no dirigida van ser aplicades a l'anàlisi de mostres de plasma de rosegadors alimentats amb diferents dietes i subjectes a intervenció conductual. Un cop seleccionats els biomarcadors, la seva distribució i metabolisme van ser estudiats en major profunditat. Finalment, la idoneïtat d'aquests va ser determinada en humans. Els nostres resultats van apuntar a lisofosfolípids circulants com a indicadors primerencs de desordre crònic. La valoració del lisofosfolipidoma va ser d'especial rellevància per a la diagnosi subclínica no-invasiva del fetge gras. A més, els resultats en humans confirmarien aquest supòsit. Com a conclusió, proposem als lisofosfolípids, incloent lisofosfatidilcolines i lisofosfatidiletanolamines, com a bons candidats per biomarcadors de risc de fetge gras en humans.

Los malos hábitos alimenticios ejercen un impacto directo en la incidencia de enfermedades crónicas de alta prevalencia a nivel mundial, tales como la enfermedad cardiovascular y del hígado graso. Sin embargo, los efectos beneficiosos de una correcta nutrición son principalmente eficaces en la fase inicial del trastorno, pudiendo prevenir e incluso revertir su desarrollo. Mientras tanto, los biomarcadores actuales tienen una respuesta retardada, contribuyendo al diagnóstico tardío de la enfermedad y fomentando así el uso de terapias farmacológicas. Tratamientos que pueden además resultar costosos y derivar en importantes efectos secundarios para los pacientes. Por lo tanto, resulta esencial encontrar indicadores de riesgo para el diagnóstico precoz. Sólo con estos nuevos biomarcadores, capaces de identificar las alteraciones metabólicas que preceden a las enfermedades, la nutrición podrá ser eficaz como terapia. La reciente aparición de las ciencias ómicas junto con la mejora de equipos y herramientas orientadas al procesamiento de grandes volúmenes de datos, proporcionan el apoyo adecuado para la búsqueda de biomarcadores.

En este contexto, la presente tesis doctoral tuvo como objetivo identificar nuevos biomarcadores tempranos orientados a la diagnosis de trastornos metabólicos derivados de alteraciones en la nutrición y estilo de vida. Para ello, técnicas de metabolómica no dirigida fueron aplicadas al análisis de muestras de plasma de roedores alimentados con distintas dietas y sujetos a intervención conductual. Una vez seleccionados los biomarcadores, su distribución y metabolismo fueron estudiados en mayor profundidad. Finalmente, la idoneidad de éstos fue determinada en humanos. Nuestros resultados apuntaron a lisofosfolípidos circulantes como indicadores tempranos de desorden crónico. La valoración del lisofosfolipidoma fue de especial relevancia para la diagnosis subclínica no-invasiva del hígado graso. Además, los resultados en humanos confirmarían este supuesto. Como conclusión, proponemos a los lisofosfolípidos, incluyendo lisofosfatidilcolinas y lisofosfatidiletanolaminas, como buenos candidatos para biomarcadores de riesgo de hígado graso en humanos.

Poor eating habits exert a direct influence on the incidence of chronic diseases of high global prevalence, such as cardiovascular and fatty liver diseases. Nevertheless, the beneficial effects of a correct nutrition are pincipally effective in the opening phase of the metabolic disorder, being able to prevent and even reverse its development. By contrast, current biomarkers have a delayed response, contributing to the late diagnosis of the disease and encouraging the use of pharmacological therapies. These treatments can also be expensive and lead to serious side effects for the patients. Therefore, it is essential to find new risk markers that assist on early diagnosis. Only with these novel biomarkers able to determine the primarily metabolic disturbances that lead into a plethora of diseases, nutrition can be efficient in disease therapy. The recent emergence of the omics sciences along with the improvement of the equipment and tools for the processing of large volumes of data, provide the adequate support for biomarker search.

In this context, the present doctoral thesis was aimed to identify novel early biomarkers useful in the diagnosis of metabolic disorders derived for altered nutrition and lifestyle. For this purpose, non-targeted metabolomics was applied to the analysis of plasma samples from rodents fed different diets and subject to behavioral intervention. Once the biomarkers were selected, their distribution and metabolism were further studied. Finally, the adequacy of the putative biomarkers was determined in humans. Our results revealed circulating lysophospholipids as early predictors of chronic disorder. The metabolic assessment of the lysophospholipidome was relevant for the subclinical non-invasive diagnosis of fatty liver. Furthermore, the findings in humans seemed to confirm this assumption. As a conclusion, we propose lysophospholipids, including lysophosphatidylcholines and lysophosphatidylethanolamines, as good candidates for biomarkers of risk of fatty liver in humans.