Polyphenol effects on central leptin sensitivity in obesity

Abstract

L’obesitat és un problema de salut en augment i suposa un risc per al desenvolupament de malalties cròniques. Les estratègies per reduir i prevenir l’obesitat no han sigut satisfactòries el que fa necessari el desenvolupament d’alternatives terapèutiques. Nombrosos estudis en animals i humans demostren que els polifenols tenen propietats protectores en front a trastorns metabòlics per la qual cosa aquests compostos bioactius poden ser útils per a reduir l’obesitat i malalties metabòliques associades. La leptina és una hormona encarregada de la regulació del balanç energètic al sistema nerviós central on activa les neurones POMC i inhibeix les AgRP produint sacietat i promovent la despesa energètica. No obstant això, l’acció de la leptina en l’obesitat es troba afectada. L’objectiu principal d’aquesta tesi és identificar polifenols que millorin la sensibilitat a la leptina en situacions d’obesitat i que tingui com a resultat la pèrdua de pes. En aquesta tesi demostrem com el consum crònic d’un extracte de pinyol de raïm ric en proantocianidines millora la senyalització de la leptina a través de l’augment de l’expressió gènica del neuropèptid POMC i redueix la ingesta energètica sense mostrar canvis al pes corporal. A més, s’ha investigat el potencial d’altres polifenols amb efectes complementaris a les proantocianidines per tal d’estimular la pèrdua de pes. Els resultats presentats mostren que el resveratrol és efectiu reduint el pes i el greix corporal i la hiperleptinèmia en animals obesos, actuant com a agent sensibilitzador de la leptina. D’altra banda, es demostra el potencial de fruites estacionals riques en polifenols en la modulació de la senyalització de la leptina en condicions normals i d’obesitat. Finalment, s’explica el rol d’una nova diana per modular l’activitat neuronal de les neurones AgRP. Els resultats d’aquesta recerca aporten nous coneixements pel disseny d’aliments funcionals que combinin diferents compostos bioactius amb el potencial de poder ser utilitzats com a teràpia anti-obesitat.

La obesidad es un problema de salud en aumento y supone un riesgo para el desarrollo de enfermedades crónicas. Las estrategias para reducir y prevenir la obesidad no han sido satisfactorias lo que hace necesario el desarrollo de alternativas terapéuticas. Numerosos estudios en animales y humanos demuestran que los polifenoles tienen propiedades protectoras frente a trastornos metabólicos por lo que estos compuestos bioactivos pueden ser útiles para reducir la obesidad y enfermedades metabólicas asociadas. La leptina es una hormona encargada de la regulación del balance energético en el sistema nervioso central donde activa las neuronas POMC e inhibe las AgRP produciendo saciedad y promoviendo el gasto energético. Sin embargo, la acción de la leptina en la obesidad se encuentra afectada. El objetivo principal de esta tesis es identificar polifenoles que mejoren la sensibilidad a la leptina en situaciones de obesidad y que tenga como resultado la pérdida de peso. En esta tesis demostramos como el consumo crónico de un extracto de pepita de uva rico en proantocianidinas mejora la señalización de la leptina a través del aumento de la expresión génica del neuropéptido POMC y reduce la ingesta energética sin mostrar cambios en el peso corporal. Además, se ha investigado el potencial de otros polifenoles con efectos complementarios a las proantocianidinas para estimular la pérdida de peso. Los resultados presentados muestran que el resveratrol es efectivo reduciendo el peso y la grasa corporal y la hiperleptinémia en animales obesos, actuando como agente sensibilizador de la leptina. Por otra parte, se demuestra el potencial de frutas estacionales ricas en polifenoles en la modulación de la señalización de la leptina en condiciones normales y de obesidad. Finalmente, se explica el rol de una nueva diana para modular la actividad neuronal de las neuronas AgRP. Los resultados de esta investigación aportan nuevos conocimientos para el diseño de alimentos funcionales que combinen diferentes compuestos bioactivos con el potencial de poder ser utilizados como terapia anti-obesidad.

Obesity is an increasing health problem and a major risk factor for a number of chronic diseases. Up to now, strategies to reduce and prevent obesity were unsuccessful. Therefore, novel approaches to treat obesity need to be developed. In this sense, several animal and human studies demonstrate that polyphenols protect against metabolic disorders including diabetes and cardiovascular disease. Thus, polyphenols emerge as bioactive compounds useful to reduce obesity and its associated metabolic diseases. Energy balance is regulated by leptin in the central nervous system, particularly in the hypothalamus where it activates POMC and inhibits AgRP neurons to produce satiety and promote energy expenditure. However, leptin action appears to be suppressed in obesity which is reflected by increased appetite and reduced energy expenditure. The aim of this thesis was to identify polyphenols that improve leptin sensitivity under obesogenic environments, which could ultimately result in a loss of body weight. We show that a chronic intake of a grape seed proanthocyanidin extract improves leptin signaling by increasing POMC gene expression and reduces food intake without decreasing body weight in obese animals. Furthermore, we investigated other polyphenols that could complement the effects of proanthocyanidins by enhancing body weight loss. Our results show that high doses of resveratrol effectively reduce body weight, fat mass and correct hyperleptinemia in obese animals acting as a leptin sensitizer compound. Additionally, we demonstrate the potential of seasonal fruits rich in polyphenols to modulate hypothalamic leptin signaling and downstream effectors in normal conditions and during obesity. Finally, the role of a novel target to modulate AgRP neurons activity is explained. The outcome of this research provides insights into the design of functional foods that combine bioactive compounds which could potentially be used as anti-obesity therapy.