Regulation of T cell fates by the transcription factor NFAT5 in different microenvironments

Abstract

CD4+ T cells can adopt specific functional programs in response to changes in microenvironment variables, such as cytokine availability, cell-to-cell contacts and stress conditions. It has been described that the elevation of the extracellular concentrations of sodium can stimulate T cells to enhance the expression of diverse cytokines and receptors, some of which are regulated by the transcription factor NFAT5. NFAT5 is a general regulator of osmotic stress responses in mammals, although it also has hypertonicity-independent roles, such as in the regulation of thymocyte development and the activation of macrophages by Toll-like receptors. Here we have used mice that lack NFAT5 specifically in T cells to analyze the involvement of NFAT5 in the acquisition of polarized functions in T cells when they are activated in osmostress conditions and in the absence of hypertonicity. We describe that exposure of CD4+ T cells to hypertonic stress during stimulation with signals that mimic their T cell receptor enhances the expression of various genes associated with a T helper 17 (Th17) polarization profile, and analyze the role of NFAT5 and the Th17 master transcription factor ROR-γt in the hypertonicity-induced Th17 bias. We have also explored the potential relevance of NFAT5 as a regulator of pathogenic T cell responses in vivo in an experimental mouse model of inflammatory disease. Altogether, our results indicate that NFAT5 can modulate T cell polarization in different microenvironments, and that this capability may play a relevant role in inflammatory responses in vivo.

Les cèl·lules T CD4+ poden adoptar programes funcionals diferents com a resposta a canvis en l’entorn com ara la disponibilitat de citocines, contactes entre cèl·lules i condicions d’estrès. Per exemple, s’ha descrit que un increment en la concentració extracel·lular de sodi promou en les cèl·lules T l’augment de l’expressió de gens que codifiquen per citocines i receptors, alguns dels quals són regulats pel factor de transcripció NFAT5. Aquesta proteïna és un regulador general de la resposta a l’estrès osmòtic en mamífers, encara que també té un paper en la regulació del desenvolupament dels timòcits i l’activació de receptors de tipus Toll en macròfags. En aquest estudi hem fet servir ratolins que no expressen NFAT5 en les cèl·lules T per tal d’analitzar quin és el paper d’aquest factor de transcripció en la polarització de les cèl·lules T activades en condicions isotòniques o d’estrès osmòtic. Hem descrit que l’exposició de les cèl·lules T CD4+ a estrès hipertònic durant la seva activació mitjançant l’estimulació del receptor de cèl·lules T, augmenta l’expressió de gens associats al perfil de polarització Th17. Hem analitzat el paper de l’NFAT5 i del factor de transcripció que regula la diferenciació de les cèl·lules Th17, el ROR-γt, en la polarització a cèl·lules Th17 induïda per hipertonicitat. També hem explorat el paper de l’NFAT5 en la resposta in vivo de les cèl·lules T en un model experimental de malaltia inflamatòria murina. En resum, els nostres resultats indiquen que l’NFAT5 pot modular la polarització de cèl·lules T en diferents microambients, i que aquesta capacitat pot jugar un paper important en respostes inflamatòries in vivo.