Understanding functional interplay between PARP-1 and PARP-2 in T cell development and function

Autor/a

Navarro Serer, Judith

Director/a

Yélamos López, José

Codirector/a

Martín Caballero, Juan

Fecha de defensa

2016-12-15

Páginas

134 p.



Departamento/Instituto

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Programa de doctorado

Programa de doctorat en Biomedicina

Resumen

T-cell homeostasis must be tightly regulated and maintained in order to guarantee appropriate immune responses and prevent immunopathology. This maintenance depends on MHC-TCR interaction and cytokine-mediated signals among others. However, cell intrinsic factors that modulate essential functions in T-cells must be also integrated to support genomic stability and contribute to the control of T-cell homeostasis. The present work establishes a coordinated role of poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and PARP-2 in maintaining T-lymphocyte number and function, demonstrated by the defective thymocyte maturation and diminished numbers of peripheral CD4+ and CD8+ T cells in mice bearing a T-cell specific deletion of PARP-2 in a PARP-1-deficient background. Moreover, this T-cell lymphopenia is associated with an increased DNA-damage and concomitant cell death, leading to highly aggressive spontaneous T-cell lymphomas in PARP-1/PARP-2 double-deficient mice. Our findings highlight the importance of understanding the specific involvement of both proteins in key biological processes that could have an impact on the development and exploitation of PARP-inhibitors.


L’homeòstasi de la cèl·lula T ha d’estar estrictament regulada per tal de garantir una correcta resposta immunitària i prevenir alhora qualsevol problema immunopatològic. Aquest correcte manteniment depèn, entre d’altres, de la interacció amb el complex MHC-TCR i de les senyals de diferents interleuquines. No obstant, hi ha altres factors intrínsecs que intervenen en la modulació de les funcions vitals de la cèl·lula T i que han d’estar també correctament integrats en tot el sistema per tal de garantir una correcta estabilitat genòmica i contribuir en el control de l’homeòstasi de la cèl·lula T. El present treball estableix el paper coordinat entre els enzims poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) i PARP-2 en el manteniment del nombre i la funció dels limfòcits T, tal i com es demostra amb el defecte en maduració i el descens en el número de cèl·lules CD4+ i CD8+ perifèriques que tenen els ratolins amb deleció de PARP-2 en un background PARP-1 deficient. A més a més, aquesta limfopènia està associada amb un increment del dany en el ADN i una concomitant mort cel·lular, que condueix al desenvolupament espontani de limfomes T molt agressius en els ratolins dobles deficients per PARP-1 i PARP-2. Els nostres resultats posen de manifest la importància de conèixer correctament el paper específic de les dues proteïnes en processos biològics rellevants, ja que podria tenir especial impacte en el desenvolupament i l’explotació dels inhibidors PARP.

Palabras clave

PARP proteins; Conditional mouse model; DNA damage; Thymopoiesis; Lymphopenia; Inhibidors de PARP; Cèl·lula T; Apoptosis; Limfoma T; Resposta immunitària

Materias

576 - Biología celular y subcelular. Citología

Documentos

tjns.pdf

6.367Mb

 

Derechos

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

Este ítem aparece en la(s) siguiente(s) colección(ones)