Genomic profile of tumorgrafts identifies B2M as a novel tumor suppressor gene in lung cancer

Author

Pereira, Carolina Ruivo

Director

Sánchez Céspedes, Montserrat

Date of defense

2016-10-24

Pages

164 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Doctorate programs

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

El cáncer de pulmón es la forma más mortal de cáncer en el mundo. Recientemente, el estudio del perfil genómico a larga escala de tumores humanos ha impulsado el desarrollo de drogas que tienen como diana terapéutica genes alterados. Dado que las terapias dirigidas son escasas, el descubrimiento de nuevos genes implicados en cáncer de pulmón con relevancia clínica es crucial. Por eso, este proyecto tuvo como base la secuenciación de exomas y transcriptomas de xenotransplantes de pulmón. La pureza tumoral alcanzada durante el injerto fue fundamental, sobre todo para identificar delecciones homocigóticas y amplificaciones génicas. El gen B2M (β2-microglobulina), encontrado inactivado en 5% de los tumores pulmonares, se caracterizó. Su pérdida genética se correlacionó con bajos niveles de infiltración intratumoral por linfocitos T citotóxicos. Además, la β2-microglobulina se asoció a supervivencia en pacientes tratados con agentes anti-PD1/PD-L1, evidenciando su rol potencial el predecir respuestas a inmunoterapias en neoplasias pulmonares.


Lung cancer is the deadliest form of cancer worldwide. Recently, the large-scale genomic profiling of human tumors has fueled the development of efficient anticancer agents that target the activity of mutated genes. Given that directed therapies are still very scarce, the discovery of novel lung cancer-related genes with potential relevance within the clinical context is imperative. Thus, this project consisted on coupling high-throughput sequencing strategies (exomes and transcriptomes) with the use of lung tumorgrafts. The high tumor purity achieved through the engraftment was crucial, particularly to identify homozygous deletions and gene amplifications. The B2M gene (β2-microglobulin), found to be mutated in 5% of lung tumors, was characterized. Its genetic loss was correlated to lower cytotoxic T-cell intratumoral infiltration, probably impairing the immune-mediated tumor eradication. Moreover, β2-microglobulin was associated with survival in patients treated with anti-PD-1/PD-L1 agents, highlighting a potential role in predicting response to immunologically-based therapies in lung cancer.

Keywords

Cáncer de pulmón; Biomarcador; β2-microglobulina; Xenotransplante; Complejo principal de histocompatibilidade de clase I; Lung cancer; Biomarker; β2-microglobulin; Patient-derived xenograft; Major histocompatibility complex class I

Subjects

616.2 - Pathology of the respiratory system. Complaints of the respiratory organs

Documents

tcrp.pdf

4.120Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)