Universitat Pompeu Fabra
Bosch Fusté, Elena
2016-10-26
335 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
From Darwin’s “On the Origin of Species”, many years elapsed before human diseases were considered in an evolutionary framework. Besides theoretical and empirical advances, we are far from the complete understanding of disease aetiology. Highly penetrant disorders with Mendelian inheritance are mostly explained by the mutation-selection balance model, which is insufficient to describe the selective pressures acting on the full set of alleles related to diseases. We show in the first two papers that Next Generation Sequencing (NGS) technologies provide a unique opportunity to investigate variation and contribute to the understanding of the genetic architecture of disease. Besides exploring the role of rare and copy number variants in Parkinson’s disease (PD), we demonstrate the functional relation between Mendelian and idiopathic PD. In the last paper, we report that variation in genes previously related to Mendelian disorders has a more important role in driving complex disease susceptibility than genes associated only to complex diseases.
Des de l'Origen de les Espècies de Darwin van passar molts anys abans que les malalties humanes fossin considerades sota un marc evolutiu. Tanmateix, tot i els darrers avenços teòrics i empírics, estem molt lluny de tenir una comprensió completa de l'etiologia de les malalties humanes. Mentre els trastorns altament penetrants amb herència mendeliana poden explicar-se sota un model d’equilibri mutació-selecció, aquest és insuficient per descriure les pressions selectives que actuen sobre tot el conjunt d'al·lels associats a malalties. Mostrem en els dos primers treballs que les noves tecnologies de seqüenciació proporcionen una oportunitat única per investigar la variació i contribuir a la comprensió de l'arquitectura genètica de la malaltia. A més d'explorar el paper de les variants rares i en el nombre de còpies en la malaltia de Parkinson (PD), demostrem la relació funcional entre les formes mendelianes i idiopàtiques d’aquesta malaltia. En el darrer treball, mostrem sota una perspectiva evolutiva i funcional que, en comparació amb la variació genètica en gens associats només a malalties complexes, la variació en gens prèviament relacionats amb trastorns Mendelians sembla tenir un paper clarament més important en la susceptibilitat a la malaltia complexa.
Mendelian disorders; Complex diseases; Parkinson's disease; Malalties complexes; Malaltia de Parkinson; Mètodes de col.lapse; Copy number variation (CNVs); Malalties mendelianes; Collapsing methods; Variació en el número de còpies
575 - General genetics. General cytogenetics
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
