Mesenchymal stem cells generate distinc functional hybrids via cell fusion or entosis

Abstract

Homotypic and heterotypic cell-cell fusion are key processes during development and tissue regeneration. On the other hand, aberrant heterotypic cell fusion between cancer and normal cells can contribute to tumor initiation and metastasis. Additionally, a form of cell-in-cell structure called entosis has been observed in several human tumors. Here we investigate cell-cell interaction between mouse mesenchymal stem cells (MSCs) and embryonic stem cells (ESCs). MSCs have a great potential for regenerative medicine, but they are also involved in cancer progression. Here we report that MSCs can either fuse forming thereby heterokaryons, or be invaded by ESCs through entosis. Importantly we show that hetero-to-synkaryon transition occurs through a mitotic cell division and not by nuclear membrane fusion. Moreover, we also observe that the ROCK-actin/myosin pathway is required for both fusion and entosis in ESCs but only for entosis in MSCs. Overall, we show that MSCs can undergo fusion or entosis in culture by generating distinct functional cellular entities. Therefore, we conclude that both cellular processes should be explored for possible therapeutic application of MSCs.

Las fusiones célula-célula homotípica y heterotípica son procesos clave durante el desarrollo y la regeneración de tejidos. Por otro lado, la fusión celular heterotípica aberrante entre células tumorales y células normales puede contribuir a la tumorigénesis y a la metástasis. Además, una forma estructural donde una célula esta dentro de la otra llamada entosis se ha observado en varios tumores humanos. Aquí estudiamos la interacción célula-célula entre las células madre mesenquimales (MSCs) de ratón y las células madre embrionarias (ESCs). Las MSCs no solo tienen un gran potencial para la medicina regenerativa, sino que también están involucradas en la progresión del cáncer. Aquí mostramos que las MSCs pueden fusionarse formando de este modo heterokaryons, o ser invadidas por las ESCs a través de entosis. Es importante destacar que la transición desde el heterokaryon al synkaryon se produce a través de una división celular mitótica y no por la fusión de la membrana nuclear. Por otra parte, también se observa que se requiere de la vía ROCK-actina/miosina tanto para la fusión como para la entosis en ESCs, pero solo para entosis en MSCs. En definitiva, se muestra que las MSCs pueden someterse a la fusión o entosis en cultivo mediante la generación de distintas entidades celulares funcionales. Por tanto, concluimos que ambos procesos celulares deben ser explorados para una posible aplicación terapéutica de las MSCs.