Zeb1 en las células estrelladas del páncreas: implicación en la oncogénesis pancreática dependiente de Kras

Abstract

El factor de transcripción Zeb1 tiene un papel crucial en la oncogénesis mediada por Kras. En el adenocarcinoma ductal de páncreas (ACDP), Zeb1 muestra una elevada expresión en los miofibroblastos, la cual se correlaciona con un peor pronóstico de la enfermedad. Ya que Kras es una de las mutaciones clave para el inicio y desarrollo del ACDP, el objetivo de esta tesis es estudiar la función de Zeb1 en la progresión del ACDP, así como definir el papel en la oncogénesis pancreática de los miofibroblastos que expresan Zeb1. Para ello, se han utilizado modelos murinos con mutaciones en KrasG12D y p53R172H condicionadas al páncreas mediante el alelo Pdx1-Cre (KPC); estos ratones se han cruzando con ratones haploinsuficientes en Zeb1 para obtener animales KPC;Z+/-. Los resultados muestran ACDP en todos los ratones KPC;Z+/+ de 20 semanas, mientras que los ratones KPC;Z+/- de la misma edad exhiben lesiones precursoras de bajo grado, aunque terminan desarrollando tumor a edad avanzada. También se observa que la expresión de Zeb1 en las células estrelladas del páncreas (CEPs) ocurre en las primeras estapas de la carcinogénesis, y que la haploinsuficiencia de Zeb1 retarda la activación de las CEPs y la generación de un estroma colaborativo con el tumor. Por otro lado, la heterocigosis de Zeb1 en las CEPs reprime su perfil activado, impide su actividad migratoria y proliferativa, atenúa sus características pro-tumorales y condiciona en estas células la regulación negativa de vías de señalización implicadas en el cáncer de páncreas. Además, el medio condicionado de CEPs con expresión completa de Zeb1 incrementa la actividad de Ras en células acinares y neoplásicas portadoras del oncogén Kras; este efecto no se observa al utilizar medio condicionado de CEPs haploinsuficientes en Zeb1, lo cual revela la existencia de un eje de comunicación intercelular entre CEPs con expresión de Zeb1 y células neoplásicas con Kras mutado. Los resultados de esta tesis permiten concluir que la expresión de Zeb1 en los miofibroblastos del estroma posibilitan la colaboración heterotípica con el compartimento epitelial portador del oncogén Kras, promoviendo la oncogénesis pancreática.