Development and validation of pharmacoinformatic similarity-based tools for safety assessment of chemicals

Abstract

Despite the investment of vast amounts of money over the last decades, drug discovery and development remains an inefficient process, which can be stopped at different steps, leading to the loss of all resources invested. For this reason, there is an urgent need to develop methods for relating chemical structural information and in vitro bioactivity to toxicity outcomes in early drug development stages. This thesis describes novel in silico prediction methods, using novel similarity metrics and prediction tools adapted to the Chemical Safety Assessment (CSA) of drugs. Their use is illustrated by their application to liver toxicity endpoints. The proposed approach involves five steps: (1) Data collection, (2) best similarity metrics identification, (3) read across similarity validation, (4) QSAR modelling, and (5) implementation.

A pesar de las inmensas cantidades de dinero invertidas en las últimas décadas, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos sigue siendo un proceso ineficiente, que puede detenerse en diferentes fases, implicando una pérdida importante de todos los recursos invertidos. Por esta razón, existe una necesidad muy urgente de desarrollar métodos que relacionen la información estructural química y la bioactividad in vitro con los resultados de toxicidad en las primeras etapas de desarrollo de fármacos. Esta tesis describe nuevos métodos de predicción in silico, utilizando nuevas métricas de semejanza y herramientas de predicción adaptadas a la Evaluación de Seguridad Química de medicamentos. Su uso se caracteriza por su aplicación en toxicidad hepática. El enfoque propuesto implica cinco pasos: (1) Recopilación de datos, (2) identificación de métricas de mejor semejanza, (3) validación de la semejanza usando Read across, (4) modelado QSAR e (5) implementación.