Cell-penetrating peptides as drug shuttles for pain management and other therapeutic applications

Abstract

This thesis focuses on one of the biggest challenges facing drug discovery field: the efficient targeted delivery of therapeutic compounds, and how cell-penetrating peptides (CPPs) acting as drug delivery vectors can overcome pharmacokinetic issues and poor access to difficult targets, such as the central nervous system (CNS). Specifically, we designed and developed an optimized, oral active, CPP-linked peptide-based disruptor targeting cannabinoid CB1 and serotonin 5HT2A receptor heterodimer, which allows medical use of cannabinoids to fight pain while avoiding memory impairment side effects. Similarly, we successfully disturbed the adenosine A2A receptor homodimerization by coupling an interfering peptide to a modified cyclic CPP, as a promising strategy for treatment of CNS disorders. Following also CPP-conjugation, we managed to considerably increase cellular uptake into Leishmania cells of paromomycin, a low bioavailable anti-parasitic drug. Altogether, this work reinforces CPPs relevance as drug carriers and provides valuable insights into CPPs design, optimization, validation and coupling strategies.

Esta tesis se centra en uno de los mayores desafíos que enfrenta el campo del descubrimiento de fármacos: la administración dirigida y eficiente de compuestos terapéuticos; y cómo los péptidos penetrantes de células (CPP), actuando como vectores de liberación, pueden sobreponerse a los problemas farmacocinéticos y el acceso deficiente a objetivos difíciles como el sistema nervioso central (SNC). En particular, diseñamos y desarrollamos un disruptor optimizado, oralmente activo, basado en péptidos y ligado a un CPP, dirigido al heterodímero del receptor de cannabinoide CB1 y serotonina 5HT2A; que permite el uso médico de los cannabinoides para combatir el dolor y evitar los efectos secundarios de deterioro de la memoria. De manera similar, alteramos con éxito la homodimerización del receptor de adenosina A2A utilizando un péptido interferente acoplado a un CPP cíclico modificado, como estrategia prometedora para la exploración de trastornos del SNC. También tras la conjugación con un CPP, logramos aumentar considerablemente la captación celular en células de Leishmania de la paromomicina, un fármaco antiparasitario de baja biodisponibilidad. En conjunto, este trabajo refuerza la relevancia de los CPPs como portadores de medicamentos y proporciona información valiosa sobre el diseño, optimización, validación y las estrategias de acoplamiento de los CPPs.