Neural substrates of psychotic-like states and cognitive impairment in a mouse model of schizophrenia and subsequent rescue by antipsychotic drugs

Abstract

Disruption of communication in brain circuits involving the prefrontal cortex (PFC) and the hippocampus (HPC) has been suggested to be a hallmark characteristic of schizophrenia. Therefore, a better understanding of the prefrontal-hippocampal neural basis of schizophrenia’s symptoms is essential for the development of new treatments. In the present thesis, we investigated the alterations of prefrontal-hippocampal circuits in the phencyclidine, acute and subchronic (sPCP), mouse model of schizophrenia and how some of these alterations can be recovered by antipsychotic drugs. We recorded neural activity in the PFC and HPC of C57BL/6J mice. Acute administration of PCP produces hypersynchronization and disrupted communication of PFC-HPC pathways that are recovered by atypical antipsychotic drugs. Furthermore, the sPCP-treated mice showed brain state alterations in gamma oscillations and theta-gamma cross-frequency coupling. Notably, auditory perception, working memory and long-term memory were profoundly impaired in sPCP-treated mice and were accompanied by disrupted prefrontal-hippocampal functional connectivity. Finally, the subchronic risperidone treatment was able to recover memory deficits, but was unable to restore the basal circuit dynamics.

Una de las características distintivas la esquizofrenia, es la perturbación de la comunicación de los circuitos cerebrales que incluyen la corteza prefrontal (CPF) y el hipocampo (HPC). Por lo tanto, un mejor entendimiento de las bases neurales de los circuitos prefronto-hipocampales durante los síntomas de la esquizofrenia es esencial para el desarrollo de nuevos tratamientos. En esta tesis, hemos investigado las alteraciones en los circuitos prefrontal-hipocampales en un modelo de esquizofrenia en ratones basado en el tratamiento de fenciclidina, agudo o subcrónico (sPCP), y cómo estas alteraciones pueden ser recuperadas por antipsicóticos Para poder llevar esto a cabo, hemos registrado actividad neural simultáneamente en la CPF y HPC de ratones C57BL/6J. La administración aguda de PCP produce híper sincronización y perturba la comunicación de los circuitos prefronto-hippocampales. Estas alteraciones pueden ser recuperadas por antipsicóticos atípicos. Además, los ratones tratados con sPCP muestran alteraciones de circuito en las oscilaciones gamma y en el acoplamiento cross-frecuencia theta-gamma. Particularmente, el tratamiento sPCP perjudica la percepción auditiva, la memoria de trabajo y la memoria a largo plazo. Todas estas alteraciones van acompañadas de alteraciones en la conectividad funcional de los circuitos prefronto-hipocampales. Finalmente, el tratamiento subcrónico de risperidona es capaz de recuperar los déficits de memoria, pero es incapaz de restaurar las dinámicas prefronto-hipocampales basales.