Development of a bioresorbable patch to treat aortic dissection

Abstract

La dissecció aòrtica (AD) és un dels esdeveniments més catastròfics que pot ocórrer a l’aorta. Quan es produeix una dissecció, apareix un forat a la paret de l’artèria que fa que la sang entri a través de la paret, separant-ne les capes. La dissecció és, amb freqüència, fatal si el nou canal es trenca per la part externa. Tot i que amb menys probabilitat és possible que la paret es trenqui per la part interna, causant danys menys dràstics. La incidència mundial d’aquesta malaltia s’estima entre 3 i 12 casos per cada 100,000 habitants a l’any, amb una mortalitat de fins al 50% depenent del tipus de dissecció i la condició del pacient. Tot i la relativament alta incidència d’aquesta malaltia, les companyies de dispositius mèdics hi han dedicat menys atenció que a d’altres malalties cardiovasculars. És per això que les solucions actuals no han estat dissenyades per tractar la dissecció sinó per a tractar els aneurismes de l’aorta. A més, els tractaments actuals segueixen tenint una taxa de mortalitat i morbiditat altes, i molts pacients necessiten ser re-intervinguts amb el temps. En aquesta tesi es planteja la hipòtesi que un tractament dissenyat específicament per tractar la AD milloraria els resultats dels tractaments actuals en quant a supervivència, qualitat de vida del pacient i reduiria els efectes secundaris d’aquestes operacions. Enlloc d’utilitzar un llarg empelt fet d’un material que és mecànicament molt diferent de l’aorta, es planteja utilitzar un dispositiu petit, amb propietats mecàniques molt similars a les de l’artèria i que només tapi el forat. Per aconseguir-ho, s’ha dissenyat un dispositiu, un pegat, fet d’un polímer bioabsorbible, la policaprolactona, i utilitzant la tècnica d’electrospinning. Aquesta tècnica ha permès crear un pegat amb dues capes per buscar una diferent interacció amb els dos tipus de cèl·lules presents a l’artèria: les cèl·lules endotelials i les musculars. A més, s’ha aconseguit que el pegat tingui les mateixes propietats mecàniques de arteries sanes i dissecades. A continuació, s’ha realitzat un estudi in vitro utilitzant diferents proteïnes i pèptids, i dos tipus de tractaments superficials per avaluar la resposta de les cèl·lules endotelials. La morfologia del pegat ajuda a guiar les cèl·lules cap a les fibres alineades. A més, tot i que l’ús d’algunes proteïnes o pèptids hagi resultat en una millora de la migració i proliferació cel·lular, el pegat per sé ha estat suficient per aconseguir assolir aquest procés. Així doncs, es va decidir procedir amb els experiments in vivo sense l’ús d’additius a la superfície del pegat. Per últim, el pegat va ser testat in vivo demostrant que causa molt poca reacció inflamatòria i que s’adapta perfectament a l’artèria en cada batec. A més, les cèl·lules han estat capaces de colonitzar els pegats, aconseguint re-endotelització i remodelació arterial en tots els assajos prolongats.

La disección aórtica (AD) es uno de los acontecimientos más catastróficos que puede ocurrir en la aorta. Cuando se produce una disección, aparece un agujero a la pared de la arteria que hace que la sangre entre a través de la pared, separando las capas. La disección es, con frecuencia, fatal si el nuevo canal se rompe por la parte externa. Aunque con menos probabilidad también es posible que la pared se rompa por la parte interna, causando daños menos drásticos. Su incidencia mundial se estima entre 3 y 12 casos por cada 100,000 habitantes al año, con una mortalidad de hasta el 50% dependiendo del tipo de disección y la condición del paciente. Todo y la relativamente alta incidencia de esta enfermedad, las compañías de dispositivos médicos han dedicado menos atención que a otras enfermedades cardiovasculares. Es por eso por lo que las soluciones actuales no han sido diseñadas para tratar la disección sino para tratar los aneurismas de la aorta. Además, los tratamientos actuales siguen teniendo una tasa de mortalidad y morbilidad altas, y muchos pacientes necesitan ser re-intervenidos con el tiempo. En esta tesis se plantea la hipótesis que un tratamiento diseñado específicamente para tratar la AD mejoraría los resultados de los tratamientos actuales en cuanto a supervivencia y calidad de vida del paciente y reduciría los efectos secundarios de estas operaciones. En lugar de utilizar un largo injerto hecho de un material que es mecánicamente muy diferente de la aorta, se plantea utilizar un dispositivo pequeño, con propiedades mecánicas muy similares a las de la arteria y que solo tape el agujero. Para conseguirlo, se ha diseñado un dispositivo, un parche, hecho de un polímero bioreabsorbible, la policaprolactona, y a través de la técnica de electrospinning. Esta técnica ha permitido crear un parche con dos capas que busca una diferente interacción con los dos tipos de células presentes a la arteria: las células endoteliales y las musculares. Además, se ha conseguido que el parche tenga las mismas propiedades mecánicas tanto de arterias sanas como disecadas. A continuación, se ha realizado un estudio in vitro utilizando diferentes proteínas y péptidos, y dos tipos de tratamientos superficiales para evaluar la respuesta de las células endoteliales. La morfología del parche ayuda a guiar las células hacia las fibras alineadas. Además, a pesar de que el uso de algunas proteínas o péptidos haya resultado en una mejora de la migración y proliferación celular, el parche per se es suficiente para lograr este proceso. Así pues, se decidió proceder con los experimentos in vivo sin el uso de aditivos a la superficie del parche. Por último, el parche fue testado in vivo demostrando que causa muy poca reacción inflamatoria y que se adapta perfectamente a la arteria en cada latido. Además, las células han estado capaces de colonizar los parches, consiguiendo reendotelitzación y remodelación arterial en todos los ensayos prolongados.

Aortic dissection (AD) is one of the most catastrophic events that can occur in the aorta. In AD, the inner layer of the aorta tears, causing blood to flow through it. The dissection is often fatal if the blood-filled channel ruptures through the outer aortic wall. Aortic rupture may also happen but is up to 3 less common than AD. The estimated worldwide incidence is between 3 to 12 cases per 100,000 patient per year, with a global mortality of up to 50%, depending on the dissection type and patient conditions. Despite its relatively high incidence, AD has historically received less attention by medical device companies than other cardiovascular diseases. Since current solutions have not been specifically developed for AD but for aortic aneurysm, current treatments present very high mortality, morbidity, and reintervention rates. In this thesis, we hypothesize that a treatment completely focused on AD would improve the outcomes of the surgery, in terms of survival, lifespan, and freedom from secondary effects. Instead of covering a substantial length of the aorta with a stented graft that is biomechanically very different than the aortic tissue, we propose using a small scaffold, with biomechanical properties very similar to the aorta’s, to cover only the entry tear. To do so, we have designed a scaffold in the shape of a patch, made of polycaprolactone, a bioresorbable polymer, manufactured using electrospinning. This technique has allowed to create the patch with two different layers aiming to achieve different migration environments for the two types of cells present in the aortic wall: endothelial and smooth muscle cells. Moreover, the patch has been designed to have very similar mechanical properties to those found in healthy and dissected arteries. Then, an in vitro study using different proteins and peptides and two types of surface treatments have been used to evaluate the endothelial cell response. The morphology helps guiding endothelial cells towards the aligned fibers. Moreover, even though the use of some proteins and peptides resulted in enhancing the migration and proliferation of endothelial cells through the patch, the patch itself was enough to lead this process. Therefore, it was decided to avoid the use of additives for in vivo testing. Finally, the patch was tested in an in vivo environment, demonstrating that it causes very low inflammatory response and that it adapts to the aorta in every heartbeat cycle. Moreover, cells have been able to colonize the patches, with reendothelialization and arterial remodeling in all the chronic tests performed.