Structure-based drug design of novel antiviral compounds against human herpesvirus and coronavirus

Abstract

The herpesvirus diseases are increasing in importance as a public health problem throughout the world. Members of the human herpesvirus family are global in distribution and infect 60-95% of the world's population, both in developed and in developing countries. The terminase complex plays a key role in genome packaging and is a promising drug target for developing new antiviral compounds. The tripartite terminase 3 subunit C-terminal domain (TRM3-C) of five human herpesviruses (HSV-2, VZV, EBV, HCMV and KSHV) has been biochemically characterized, showing the need of Mn2+ cations in order to enhance the nuclease activity. The three-dimensional structure of TRM3-C HSV-2 has been determined by X-ray crystallography and showed a new position of the two Mn+2 ions in the active centre. Diverse inhibitors have been tested against the TRM3-C terminal

domain of the five herpesviruses. Some of them were developed in our laboratory (BS14 and BS17) and the others are specific inhibitors of the HIV integrase. Docking models of TRM3-C have been obtained with the inhibitors that were able to inhibit the nuclease activity in a low micromolar range (BS14, BS17 and Bictegravir). Cell assays with BS14 showed that is moderately active against HCMV. Considering all the biochemical and structural data, new compounds have been designed to obtain better inhibitors against the TRM3-C target.

Coronaviruses are a large family of viruses that are known to cause human illness ranging from the common cold to more severe diseases such as MERS and SARS. The emergence of SARS-CoV-2 in 2019 has triggered an ongoing global pandemic of the severe pneumonia-like disease coronavirus disease 2019 (COVID-19). The main protease (Mpro) is one of the best characterized drug targets among coronaviruses. Compound 1 inhibits the protease of the rhinovirus, which is homolog to the SARS-CoV-1 Mpro. Thus, could be a promising drug against coronaviruses. The three-dimensional structure of SARS-CoV-1 Mpro in complex with the inhibitor Compound 1 has been determined.

Las enfermedades provocadas por herpesvirus están cobrando cada vez más importancia como problema de salud pública en todo el mundo. Los miembros de la familia del herpesvirus humano están distribuidos mundialmente e infectan al 60-95% de la población, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo. El complejo de la terminasa juega un papel clave en el empaquetamiento del genoma y es una diana farmacológica prometedora para el desarrollo de nuevos compuestos antivirales. Se ha caracterizado bioquímicamente el dominio C- terminal de la subunidad 3 de la terminasa tripartita (TRM3-C) de cinco herpesvirus humanos (HSV-2, VZV, EBV, HCMV y KSHV), mostrando la necesidad de cationes Mn2+ para potenciar la actividad nucleasa. La estructura tridimensional de TRM3-C HSV-2 ha sido determinada por cristalografía de rayos X, mostrando una nueva posición de los dos iones Mn+2 en el centro activo. Se han probado diversos inhibidores contra el dominio terminal TRM3-C de los cinco herpesvirus. Algunos de ellos fueron desarrollados en nuestro laboratorio (BS14 y BS17) y los demás son inhibidores específicos de la integrasa del VIH. Se han obtenido modelos de acoplamiento de TRM3-C con los inhibidores que fueron capaces de inhibir la actividad nucleasa en un rango micromolar bajo (BS14, BS17 y Bictegravir). Los ensayos celulares con BS14 mostraron que es moderadamente activo contra HCMV. Teniendo en cuenta todos los datos bioquímicos y estructurales, se han diseñado nuevos compuestos para obtener mejores inhibidores contra la diana TRM3-C.

Los coronavirus son una gran familia de virus que causan enfermedades humanas que van desde el resfriado común hasta enfermedades más graves como MERS y SARS. La aparición del SARS-CoV-2 en 2019 ha desencadenado una pandemia mundial en curso de la enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19), una enfermedad similar a la neumonía. La proteasa principal (Mpro) es una de las dianas farmacológicas mejor caracterizadas entre los coronavirus. El compuesto 1 inhibe la proteasa del rinovirus, que es homóloga al SARS-CoV-1 Mpro. Por lo tanto, podría ser un fármaco prometedor contra los coronavirus. Se ha determinado la estructura tridimensional de SARS-CoV-1 Mpro en complejo con el inhibidor Compuesto 1.