Actividad del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal y antecedente de maltrato infantil: efectos sobre el rendimiento cognitivo, la funcionalidad y la calidad de vida en pacientes con trastorno depresivo mayor

Abstract

[spa] INTRODUCCIÓN: El trastorno depresivo mayor (TDM) es altamente prevalente y se asocia a una elevada carga de enfermedad. Se han descrito frecuentemente alteraciones de la función del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) en los pacientes con TDM, que contribuyen a alteraciones cognitivas en diversos dominios. Pese a que las alteraciones cognitivas de los pacientes con depresión pueden persistir tras la remisión de los síntomas afectivos, todavía es una cuestión de debate si las alteraciones del eje HHA son marcadores de rasgo o de estado en el TDM. En general, la información sobre el papel del estado de remisión de la depresión en la asociación entre las medidas de funcionamiento del eje HHA y la cognición es limitada. Sin embargo, no todos los pacientes con TDM presentan alteraciones de la función del eje HHA o cognitivas, y se considera que el antecedente de maltrato infantil está involucrado en esta variabilidad. Efectivamente, los diferentes tipos de maltrato infantil se asocian con alteraciones del funcionamiento del eje HHA y déficits cognitivos que se asemejan a las alteraciones observadas en el TDM. Pese a que tanto el maltrato infantil como el TDM pueden contribuir a la disfunción cognitiva, los mecanismos neurobiológicos subyacentes a esta asociación tampoco son bien conocidos; se cree, sin embargo, que el funcionamiento del eje HHA podría jugar un papel relevante. El TDM constituye la principal causa de discapacidad y se asocia con una menor calidad de vida, incluso en aquellos pacientes que han alcanzado el estado de remisión de la depresión. La hipercortisolemia, descrita de forma sistemática en los pacientes con TDM, se ha asociado con un mayor déficit funcional y una peor calidad de vida. El maltrato infantil, aparte de estar asociado con alteraciones de la función del eje HHA, también se relaciona con alteraciones de la funcionalidad y la calidad de vida en la etapa adulta. Pese a estar descritas todas estas asociaciones, existe escasa información sobre el papel potencial de la función del eje HHA y el estado de remisión del TDM en los efectos del maltrato infantil sobre la funcionalidad y la calidad de vida en adultos. HIPÓTESIS: En base a estudios previos, en el estudio 1 seplanteó la hipótesis que la hiperactividad del eje HHA se asociará con alteraciones cognitivas tanto en los pacientes con TDM en remisión como en aquellos con depresión no remitida. Así pues, estas alteraciones del eje HHA serán marcadores de rasgo de disfunción cognitiva en el TDM. En el estudio 2 se propuso que la falta de supresión de los niveles de cortisol tras la administración de dexametasona en individuos expuestos a maltrato infantil se asociará con un menor rendimiento cognitivo, y el maltrato infantil, particularmente la negligencia, se asociará con un peor rendimiento cognitivo en personas con TDM. Para el estudio 3, los resultados de estudios previos nos hicieron plantear la hipótesis que la asociación entre el maltrato infantil y la funcionalidad y calidad de vida estará moderada por las alteraciones del funcionamiento del eje HHA. Por otro lado, los individuos con depresión (tanto en remisión como en no remisión) y maltrato infantil tendrán menor funcionalidad y calidad de vida que los controles sanos. Como hipótesis secundaria, se propuso que la hiperactividad del eje HHA se asociará con menores funcionalidad y calidad de vida en los pacientes con TDM, tanto en remisión como no remisión; por lo tanto, las alteraciones del eje HHA serán marcadores de rasgo de alteración de la funcionalidad y calidad de vida en el TDM. OBJETIVOS: El objetivo principal de la tesis consistió en evaluar los efectos del maltrato infantil y de las alteraciones del eje HHA sobre el rendimiento cognitivo, la funcionalidad y la calidad de vida, teniendo en cuenta el estado de depresión mayor. Además, se pretendió evaluar la asociación de estas variables con el estado de remisión de la depresión. El objetivo específico del estudio 1 fue examinar si la asociación entre las diferentes medidas dinámicas de la actividad del eje HHA y el rendimiento cognitivo en tareas dependientes del hipocampo y del córtex prefrontal está moderada por el estado de remisión de la depresión mayor. El estudio 2 investiga los posibles efectos moduladores del diagnóstico de TDM y de la retroalimentación negativa del eje HHA en la asociación entre diferentes tipos de maltrato infantil y el rendimiento cognitivo en la edad adulta. En el estudio 3 se evalúa el potencial efecto moderador de la función del eje HHA y del estado de remisión de la depresión en la asociación entre el maltrato infantil y la funcionalidad, y en la asociación entre el maltrato infantil y la calidad de vida. Como objetivo secundario, se pretende determinar si los efectos de las alteraciones de la función del eje HHA sobre la funcionalidad y la calidad de vida están moderados por el estado de remisión de la depresión. MÉTODOS: En los estudios 1 y 3 se evaluaron 97 pacientes con TDM (44 con depresión en remisión, 53 con depresión no remitida) y 97 controles sanos. Para el estudio 2, se utilizó una submuestra de 68 pacientes con TDM y 87 controles sanos. Se midió la memoria verbal y visual, la memoria de trabajo, la velocidad de procesamiento de la información, la atención y la función ejecutiva. Se evaluaron tres medidas dinámicas del eje HHA: la respuesta de cortisol al despertar (CAR), la pendiente de cortisol diurno y la ratio de supresión de cortisol con la administración de 0,25 mg de dexametasona (DSTR). Para el estudio 1, se realizaron análisis de regresión lineal múltiple para estudiar la asociación entre las medidas de cortisol y la cognición, controlando por posibles factores de confusión. Realizamos un análisis global, incluyendo a todos los participantes, para comparar los grupos de TDM en remisión y TDM no remitido con respecto a los controles sanos. Se realizó un segundo análisis, que incluyó únicamente a los pacientes con TDM, para explorar el efecto moderador del estado de remisión. En el estudio 2, se realizó un análisis factorial confirmatorio con las pruebas cognitivas aplicadas y se obtuvieron tres variables latentes para el rendimiento neuropsicológico (memoria verbal, memoria visual y función ejecutiva/velocidad de procesamiento). Se emplearon análisis de regresión lineal múltiple, controlando por factores de confusión, para cada variable latente obtenida en el análisis factorial confirmatorio para explorar la asociación del rendimiento cognitivo con diferentes tipos de maltrato infantil, y evaluar el efecto moderador del diagnóstico de TDM y de la retroalimentación negativa del eje HHA en la relación entre el maltrato infantil y la cognición. En el estudio 3, se realizaron análisis de regresión lineal múltiple para estudiar las asociaciones entre el maltrato infantil y la funcionalidad y la calidad de vida, y para evaluar el papel moderador de la función del eje HHA y del estado de remisión de la depresión en estas asociaciones. Los análisis de regresión lineal múltiple se controlaron por posibles factores de confusión. Realizamos análisis globales para cada variable independiente (funcionalidad, calidad de vida), incluyendo a todos los participantes, para comparar los grupos de TDM en remisión y TDM no remitido con respecto a los controles sanos. Se realizaron también análisis incluyendo únicamente a los pacientes con TDM para explorar el efecto moderador del estado de remisión. RESULTADOS PRINCIPALES: En el estudio 1, los pacientes con TDM mostraron un menor rendimiento cognitivo que los controles sanos, sin diferencias significativas entre los grupos de pacientes con depresión en remisión y no remisión. Las medidas de cortisol no mostraron diferencias entre los dos grupos de pacientes con depresión. Aunque la mayoría de las medidas del eje HHA no se asociaron con disfunción cognitiva, observamos interacciones entre el estado de remisión de la depresión y medidas del eje HHA para tareas de memoria visual, velocidad de procesamiento y función ejecutiva. Estos resultados fueron más evidentes para el grupo de TDM en remisión, ya que involucraron varios dominios cognitivos y distintas medidas del eje HHA (particularmente CAR y pendiente de cortisol diurno). En los análisis que incluían únicamente a los pacientes con TDM, se encontró un efecto moderador del estado de remisión de la depresión en la asociación entre la pendiente de cortisol diurno (pero no de la CAR ni la DSTR) y el rendimiento en velocidad de procesamiento y función ejecutiva. En el estudio 2, diferentes tipos de maltrato infantil ejercieron efectos diferentes sobre la cognición, modulados por el diagnostico de depresión y por la función del eje HHA. El diagnóstico de depresión afectó negativamente la cognición, pero el maltrato físico moduló esta relación. Contrariamente a nuestras expectativas, las personas con antecedente de maltrato físico y TDM presentaron una mejor cognición en determinados dominios. El DSTR moduló de manera distinta la asociación entre la memoria visual y la negligencia física o el abuso sexual. Así, la DSTR mostró una asociación con una mejor memoria visual en individuos que sufrieron negligencia física. No obstante, la interacción de la DSTR con el abuso sexual indica que, en aquellos participantes con abuso sexual, una mayor supresión del eje HHA se asocia con un peor rendimiento cognitivo. Los resultados del estudio 3 mostraron que, aunque ni las medidas del eje HHA ni el estado de remisión de la depresión se asociaron con la funcionalidad o la calidad de vida, estos factores moderaron los efectos del maltrato infantil sobre la funcionalidad y la calidad de vida. Además, el estado de remisión de la depresión moderó la asociación entre medidas de funcionamiento del eje HHA y la funcionalidad o la calidad de vida. CONCLUSIONES: Los resultados de la presente tesis ofrecen evidencias de la contribución del eje HHA en las alteraciones cognitivas de los individuos con depresión y maltrato infantil, respaldando la hipótesis de su implicación en la fisiopatología de los trastornos afectivos, así como su participación en la funcionalidad y calidad de vida de estas personas. La respuesta del cortisol al despertar y la inhibición del eje HHA evaluada mediante el test de supresión con dosis bajas de dexametasona serían marcadores de rasgo de disfunción cognitiva en el TDM. Sin embargo, una pendiente de cortisol diurno más pronunciada podría ser considerada un marcador de estado de disfunción cognitiva en algunos dominios neuropsicológicos (velocidad de procesamiento, función ejecutiva), mientras que pendientes más aplanadas serían marcadores de rasgo en los pacientes con depresión en remisión. Nuestros hallazgos sobre la asociación entre las medidas de cortisol y los déficits cognitivos de los pacientes con TDM en remisión sustentan la hipótesis que alteraciones sutiles de la actividad del eje HHA pueden representar anomalías de rasgo y ser marcadores de disfunción neurobiológica subyacente ligados a la persistencia de déficits cognitivos en el TDM. Los mecanismos neurobiológicos relacionados con el eje HHA que conducen a una alteración del rendimiento cognitivo pueden diferir en función del tipo de maltrato infantil experimentado: una reducción de la retroalimentación negativa del eje (que puede ser indicativa de una resistencia del receptor de glucocorticoides) sería patológica en personas con antecedentes de negligencia física, mientras que la situación patológica sería la opuesta en personas con antecedente de abuso sexual, ya que el incremento de la retroalimentación negativa del eje (que puede ser indicativa de un aumento de la unión al receptor de glucocorticoides)se asoció con un peor resultado cognitivo. Así pues, las alteraciones sutiles del eje HHA podrían constituir un mecanismo neurobiológico común en las alteraciones cognitivas observadas en los pacientes con TDM (tanto en remisión como en no remisión) y en individuos con antecedente de maltrato infantil. En consecuencia, el eje HHA podría convertirse en un objetivo potencial para intervenciones de tratamiento específicas en individuos con maltrato infantil o con TDM, incluso en pacientes con depresión en remisión. En el caso de los pacientes con TDM, y aunque sea especulativo, aquellos que reconocieron el antecedente de maltrato físico podrían estar dotados de una mayor capacidad de introspección y de mayor resiliencia; esta resiliencia, junto al hecho de que el mismo maltrato puede conllevar respuestas cognitivas adaptativas, podría explicar, parcialmente, que estos pacientes presentaran un mayor rendimiento cognitivo en determinadas tareas. Esto sugiere la necesidad de una evaluación e intervención tempranas sobre los mecanismos de cognición y resiliencia en los individuos expuestos a maltrato infantil para minimizar sus efectos deletéreos y duraderos. Las alteraciones sutiles del funcionamiento del eje HHA podrían ayudar a explicar la funcionalidad y calidad de vida reducidas de los individuos con maltrato infantil y TDM, y contribuir a la persistencia de estas alteraciones incluso tras la remisión de los síntomas afectivos. Nuestros hallazgos destacan el papel de la exposición al maltrato infantil y de la funcionalidad del eje HHA en el logro de la recuperación funcional completa y el bienestar percibido en los pacientes con TDM.