Evaluation of different therapeutic options against extensively drug-resistant (XDR) Pseudomonas aeruginosa, including high-risk clones, using different in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) models

Abstract

L'ús indiscriminat d'antibiòtics ha contribuït a l'aparició i propagació de Pseudomonas aeruginosa extremadament resistent als antibiòtics (XDR). L'augment de soques XDR compromet seriosament les opcions de tractament amb antibiòtics i condueix a taxes més altes de morbiditat i mortalitat entre els pacients amb infeccions per P. aeruginosa. Es requereixen noves opcions terapèutiques per superar el problema creixent de la resistència als antimicrobians, agreujat per la disminució del subministrament de nous medicaments. El principal objectiu d'aquesta tesi és avaluar diferents opcions terapèutiques davant de P. aeruginosa extremadament resistent a fàrmacs (XDR), inclosos clons d'alt risc, utilitzant diferents models farmacocinètics/farmacodinàmics (PK/PD) in vitro. A la primera part dels estudis es van avaluar diferents combinacions d'antibiòtics: colistina més meropenem, ceftolozano/tazobactam (C/T) més colistina i ceftazidima/avibactam (CZA) més colistina, amikacina i aztreonam. La teràpia de combinació antipseudomònica va conduir a una major activitat contra XDR P. aeruginosa en comparació amb la de qualsevol dels agents utilitzats com a monoteràpia, i podria prevenir el desenvolupament de resistència. La teràpia combinada beneficiaria els pacients amb infeccions greus per P. aeruginosa. En segon lloc, es pretenia optimitzar les propietats antimicrobianes PK/PD en el tractament d'infeccions per P. aeruginosa XDR. Atès que C/T és un antimicrobià temps-dependent, la dosi estàndard real podria optimitzar-se quan es tracta de XDR P. aeruginosa. C/T en infusió contínua (CI) va aconseguir una major reducció general de la càrrega bacteriana que els règims de dosificació intermitent o estesa. La pauta de CI va demostrar ser una estratègia útil, però caldria ajustar la concentració d'antibiòtic en estat estacionari (Css). L'administració de Css subòptim va resultar en l'aparició de resistència C/T, mentre que la Css més alta va mostrar un lleuger avantatge a l'eficàcia. Aquestes observacions in vitro ofereixen dades prometedores que són valuoses com a base per expandir la investigació d'antibiòtics i l'avaluació final en l'ús clínic. Les troballes poden ajudar a identificar estratègies noves per millorar el tractament de les infeccions per P. aeruginosa XDR.

El uso indiscriminado de antibióticos ha contribuido a la aparición y propagación de Pseudomonas aeruginosa extremadamente resistente a los antibióticos (XDR). El aumento de las cepas XDR compromete seriamente las opciones de tratamiento con antibióticos y conduce a tasas más altas de morbilidad y mortalidad entre los pacientes con infecciones por P. aeruginosa. Se requieren nuevas opciones terapéuticas para superar el creciente problema de la resistencia a los antimicrobianos, agravado por la disminución del suministro de nuevos medicamentos. El principal objetivo de esta tesis es evaluar diferentes opciones terapéuticas frente a P. aeruginosa extremadamente resistente a fármacos (XDR), incluidos clones de alto riesgo, utilizando diferentes modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) in vitro. En la primera parte de los estudios se evaluaron diferentes combinaciones de antibióticos: colistina más meropenem, ceftolozano/tazobactam (C/T) más colistina y ceftazidima/avibactam (CZA) más colistina, amikacina y aztreonam. La terapia de combinación antipseudomónica condujo a una mayor actividad contra XDR P. aeruginosa en comparación con la de cualquiera de los agentes utilizados como monoterapia, y podría prevenir el desarrollo de resistencia. La terapia combinada beneficiaría a los pacientes con infecciones graves por P. aeruginosa. En segundo lugar, se pretendía optimizar las propiedades antimicrobianas PK/PD en el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa XDR. Dado que C/T es un antimicrobiano tiempo-dependiente, la dosis estándar real podría optimizarse cuando se trata de XDR P. aeruginosa. C/T en infusión continua (CI) logró una mayor reducción general de la carga bacteriana que los regímenes de dosificación intermitente o extendida. La pauta de CI demostró ser una estrategia útil, pero sería necesario ajustar la concentración de antibiótico en estado estacionario (Css). La administración de Css subóptimo resultó en la aparición de resistencia C/T, mientras que la Css más alta mostró una ligera ventaja en la eficacia. Estas observaciones in vitro brindan datos prometedores que son valiosos como base para expandir la investigación de antibióticos y la evaluación final en el uso clínico. Los hallazgos pueden ayudar a identificar estrategias novedosas para mejorar el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa XDR.

The indiscriminate use of antibiotics has contributed to the emergence and spread of extensively drug-resistant (XDR) Pseudomonas aeruginosa. The increase in XDR strains seriously compromises antibiotic treatment options and led to higher morbidity and mortality rates among patients with P. aeruginosa infections. New therapeutic options are required to overcome the growing problem of antimicrobial resistance compounded by a dwindling supply of new drugs. The main objective of this thesis is to evaluate different therapeutic options against extensively drug-resistant (XDR) P. aeruginosa, including high-risk clones, using different in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) models. In the first part of the studies, different antibiotic combinations have been evaluated: colistin plus meropenem, ceftolozane/tazobactam (C/T) plus colistin and ceftazidime/avibactam (CZA) plus colistin, amikacin and aztreonam. Antipseudomonal combination therapy led to increased activity against XDR P. aeruginosa compared with that of either agent used as a monotherapy, and could prevent resistance development. Combination therapy would benefit patients with severe P. aeruginosa infections. Secondly, it was intended to optimize PK/PD antimicrobial properties when treating XDR P. aeruginosa infections. Since C/T it is a time-dependent antimicrobial, the actual standard dose could be optimized when dealing with XDR P. aeruginosa. C/T in continuous infusion (CI) achieved a greater overall reduction in bacterial burden than intermittent or extended dosing regimens. CI regimen has demonstrated to be a useful strategy, but it would be necessary to adjust antibiotic steady-state concentration (Css). The administration of suboptimal Css resulted in the emergence of C/T resistance, whereas higher Css showed a slight advantage in effectiveness. These in vitro observations provide promising data that are of value as a basis for expanding antibiotic research and ultimate evaluation in clinical use. Findings may help to identify novel strategies to improve the treatment of XDR P. aeruginosa infections.