Mecanismos implicados en la neurodegeneración inducida por dieta grasa en modelos de senescencia

Abstract

La población mundial está envejeciendo, la mayoría de países del mundo están experimentando un aumento en el número y la proporción de personas mayores. Los últimos datos publicados de la ONU en 2017 informan que se espera que el número de personas mayores de 60 años o más se duplique para el 2050 y triplique para 2100; pasará de 962 millones en 2017 a 2.100 millones en 2050 y 3.100 millones en 2100. Al aumentar la esperanza de vida también se incrementan de manera paralela las patologías relacionadas con el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. La tasa de envejecimiento y la aparición de patologías relacionadas con la edad están moduladas por la respuesta al estrés y las vías de reparación que se disminuyen gradualmente, incluidas la proteostasis y el daño mitocondrial, entre otras cosas.

Por otro lado, en los últimos años se ha observado también que la obesidad está creciendo en todo el mundo, en parte debido a un aumento en el consumo de dietas altas en grasas. Se ha establecido que la obesidad es un factor de riesgo para desarrollar enfermedades neurodegenerativas.

En este contexto y dado que el envejecimiento junto con una dieta alta en grasa son los principales factores de riesgo para desarrollar diferentes trastornos neurodegenerativos nos planteamos estudiar cuales son los mecanismos implicados en la neurodegeneración inducidos por una dieta alta en grasas en modelos murinos y como el resveratrol que es un polifenol ampliamente conocido por sus efectos beneficiosos en la salud ejerce un efecto neuroprotector en el cerebro de los ratones.

Para éste estudio utilizamos un modelo de ratón que presenta senescencia acelerada y otra cepa silvestre con envejecimiento normal. Los resultados en este trabajo demuestran que el estrés metabólico inducido por la dieta alta en grasa produce daños significativos en la memoria y el aprendizaje, además altera vías moleculares importantes implicadas en las enfermedades neurodegenerativas así como daño mitocondrial, aumento en la expresión de citocinas pro-inflamatorias y alteraciones en marcadores de estrés oxidativo en el hipocampo. Finalmente la mayoría de estos procesos alterados por el estrés metabólico fueron prevenidos por el resveratrol, ayudando al organismo a tener una mejor respuesta ante el daño provocado.

En conclusión, los resultados obtenidos en esta tesis proponen que se puede utilizar el resveratrol como un tratamiento preventivo y que se puede considerar como una estrategia para reducir los efectos nocivos provocados por la edad y por la dieta alta en grasa y así poder tener un envejecimiento saludable con una mejor calidad de vida.

The world population is aging, most countries of the world are experiencing an increase in the number and proportion of elder people. The latest data published by the UN in 2017 shown an expectation of twofold increase in the number of people over 60 years by 2050 and threefold by 2010; from being 962 millions in 2017 to 2,100 millions in 2050 and 3,100 in 2100.

By increasing the lifespan also, in parallel, increase the pathologies associated to aging and neurogenerative diseases. The aging rate and the appearance of neurodegenerative diseases. The aging rate and the appearance of age-related pathologies are modulated by the response to stress and the damage repair pathways which diminish gradually, including the proteostasis and the mitochondrial damage, among others.

Therefore, in the las years it has been observed that obesity has also been increasing all over the worlds, in part due to the large consumption in high fats. It has been established that obesity is a risk factor to develop neurodegenerative diseases.

In this context, and given the fact that aging along with a high fat diet are the main risk factors to develop different neurodegenerative disorders, we sought to study; which are the mechanisms involved in neurodegeneration induced by a high fat diet in murine models and how the resveratrol, which is a polyphenol widely known for its health benefits, exerts a neuroprotective effect on the mouse brain.

For this study, we used a mice model which displays a hasten onset of senescence and a wild type with a normal aging rate. The evidence presented on this research demonstrate that the metabolic stress induced by a high fat diet induces significant memory and learning damage, moreover alters important molecular pathways involved in neurodegenerative diseases along with mitochondrial impairment, increase in pro-inflammatory cytokines and oxidative stress markers alterations at the hippocampus. At last, the majority of these processes disturbed by the metabolic stress where prevented by resveratrol, helping to have a better response against the damage inflicted.

In conclusion, the results obtained from this thesis propose the use of resveratrol as a preventive treatment, that also it can be consider as a strategy to reduce the harmful effects induced by aging and a high fat diet, aim to have a healthy aging with a better life quality.