dc.contributor
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia
dc.contributor.author
Bilal Espejo, Faiz
dc.date.accessioned
2020-10-24T07:53:10Z
dc.date.available
2020-10-24T07:53:10Z
dc.date.issued
2019-09-30
dc.identifier.isbn
9788449092602
en_US
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/669847
dc.description.abstract
El cáncer de páncreas es una de las enfermedades más letales, siendo la cuarta causa
de muerte por cáncer en países occidentales. Con una supervivencia global a los 5 años
de alrededor del 5%, el tratamiento estándar actual consiste en quimioterapia, y la
amplia mayoría de terapias dirigidas que se han probado hasta ahora no han tenido
éxito. Por ello, es necesario el desarrollo de nuevas terapias contra componentes clave
de esta enfermedad, así como que combatan los mecanismos de resistencia.
Alrededor del 90% de los cánceres de páncreas contienen mutaciones en K-Ras, clave
para el desarrollo de esta enfermedad. K-Ras es una GTPasa que transduce señales
iniciadas en receptores tirosina quinasa (RTKs) y controla proliferación celular y
supervivencia, entre otras funciones. A pesar del desarrollo de inhibidores específicos
de K-Ras durante las últimas décadas, ninguno ha conseguido demostrar eficacia en la
clínica. Como consecuencia, los esfuerzos se han dirigido a inhibir a las proteínas
reguladas por K-Ras, como las Raf o las Mek. Sin embargo, a pesar de que los
inhibidores de B-Raf y Mek1/2 han demostrado eficacia clínica en melanoma, en cáncer
de páncreas no se ha observado tal eficacia.
En esta tesis, probamos la eficacia de la inhibición de Mek1/2 en modelos de cáncer de
páncreas, en combinación con quimioterapia, utilizando líneas celulares y xenoinjertos
derivados de pacientes con cáncer páncreas (PC-PDXs). Sin embargo, demostramos
que este efecto se ve limitado por la aparición de clones resistentes, que resultan como
consecuencia del alto grado de heterogeneidad de estos tumores.
En este trabajo también se muestra que, cuando las células de cáncer de páncreas
adquieren resistencia a la inhibición de Mek1/2, aumentan la expresión del factor de
transcripción Slug. Este factor de transcripción induce resistencia, con un mecanismo
de acción que consiste en desacoplar la división celular del control de la ruta de
señalización Raf-Mek-Erk. Además, la expresión de Slug correlaciona con resistencia
en células de cáncer de páncreas y melanoma. Asimismo, también mostramos que Slug
controla la capacidad metastásica de las células de resistentes y es un indicador de mal
pronóstico en pacientes con cáncer de páncreas y melanoma.
en_US
dc.description.abstract
Pancreatic cancer is one of most lethal human diseases, being the fourth leading cause
of cancer-related deaths in western countries. With a 5-year overall survival of around
5%, the development of novel therapies is needed. The current standard treatment for
this disease consists of chemotherapy, and many targeted therapies have failed to
improve patients’ survival so far. For this reason, the development of novel therapies
targeting key components of this cancer as well as the study of resistance becomes
necessary. 90% of pancreatic cancers are mutated in the GTPase K-Ras, required for
the development of this disease. K-Ras is a GTPase that transduces signals from
tyrosine kinase receptors (RTKs) and controls cell proliferation and survival. Despite the
initial approaches for pharmacologically inhibiting K-Ras started more than twenty years
ago, none of the inhibitors has succeed in the clinics so far. As K-Ras is still considered
‘undruggable’, the efforts have been focused on targeting its downstream effectors, as
the Raf and Mek proteins. Despite B-Raf and Mek1/2 inhibitors have improved patients’
survival in melanoma, they have failed to succeed in pancreatic cancer patients.
In this work, we assess the efficacy of Mek1/2 inhibition against pancreatic cancer. Using
cell lines and pancreatic cancer-derived xenografts (PC-PDXs), we gauged the efficacy
of the Mek1/2 inhibitor MEK162 in addition to the standard chemotherapy and we show
that it impairs growth in vitro and in vivo. However, we also demonstrate that the
effectiveness of Mek1/2 inhibition is limited by the emergence of resistant clonal
populations, that result from the high degree of tumor heterogeneity and they
compromise the effectiveness of this treatment.
In this thesis, we also demonstrate that, when pancreatic cancer cells acquire resistance
to Mek1/2 inhibition they increase the expression of the EMT zinc finger transcription
factor Slug. This transcription factor regulates resistance to Mek1/2 inhibitors in
pancreatic cancer cells by uncoupling the regulation of cell division by the Mek1/2-Erk1/2
pathway, and it correlates with resistance in a panel of pancreatic cancer and melanoma
cell lines. Likewise, Slug is responsible for the enhanced metastatic ability of resistant
cells, and it consistently correlates with poor survival in pancreatic cancer and melanoma
patients.
en_US
dc.format.extent
144 p.
en_US
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
en_US
dc.publisher
Universitat Autònoma de Barcelona
dc.rights.license
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dc.rights.uri
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
*
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Càncer de pancrees
en_US
dc.subject
Cáncer de pancreas
en_US
dc.subject
Pancreatic cancer
en_US
dc.subject
Inhibició de Men1/2
en_US
dc.subject
Inhibición de Men1/2
en_US
dc.subject
Men1/2 inhibition
en_US
dc.subject
Resistència
en_US
dc.subject
Resistencia
en_US
dc.subject
Resistance
en_US
dc.subject.other
Ciències Experimentals
en_US
dc.title
Targeting Mek1/2-Erk1/2 signaling pathway in pancreatic cancer
en_US
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.contributor.authoremail
fbilal@vhio.net
en_US
dc.contributor.director
Arribas, Joaquín V. (Vicente)
dc.contributor.director
Tabernero Caturla, Josep
dc.contributor.tutor
Roig, I. (Ignasi)
dc.embargo.terms
cap
en_US
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess