Tratamiento de la recurrencia de la infección por VHC en pacientes trasplantados hepáticos. Optimización del proceso

Abstract

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es la causa más frecuente de hepatopatía crónica y la primera causa de cirrosis hepática, hepatocarcinoma y trasplante hepático (TH) en nuestro medio, con una prevalencia en España del 2,5% y afectando al 3% de la población mundial. La reinfección por el VHC tras el TH se produce desde el momento de la reperfusión del injerto y a las 72 horas del TH ya se consiguen niveles de ARN-VHC en sangre similares a los pre-TH. Aunque la velocidad de progresión de la fibrosis en los pacientes trasplantados por VHC es muy variable, esta acontece de forma mucho más acelerada que en los pacientes inmunocompetentes.Esta mayor aceleración en la progresión de la fibrosis en los pacientes portadores de trasplante hepático hace que la principal causa de pérdida del injerto y de muerte de estos pacientes sea la insuficiencia hepática secundaria a la recurrencia de la cirrosis por VHC, lo que condiciona que la supervivencia del paciente y del injerto están reducidas en los pacientes infectados por VHC frente a los no-infectados, con una supervivencia del 70% a los 5 años. El tratamiento antiviral es el principal elemento capaz de modificar la evolución natural de estos pacientes. La curación tras tratamiento antiviral se define con respuesta viral sostenida (RVS) (negatividad del ARN-VHC en sangre mediante PCR sensible a las 24 semanas de haber terminado el tratamiento antiviral). La optimización del tratamiento de la recurrencia de la infección por VHC en los pacientes trasplantados hepáticos es de gran interés, ya que esto permite mejorar la indicación del tratamiento antiviral, limitar efectos secundarios y disminuir costes, mejorando las tasas de RVS y de supervivencia de este grupo de pacientes. Los tres estudios que conforman esta tesis abordan específicamente el manejo del tratamiento de la recurrencia de la infección por VHC en los pacientes trasplantados hepáticos. El estudio 1 evalúa la el momento de la indicación del tratamiento antiviral, el estudio 2 aborda la elaboración de un modelo pronóstico, con el fin específico de identificar de manera temprana, con una combinación de factores basales y dinámicos precoces, que pacientes no van a responder al tratamiento antiviral estándar, evitar toxicidad o deben ser re-dirigidos a nuevas estrategias terapéuticas que incluyan fármacos más eficaces. Finalmente, el estudio 3 se centra en un parámetro viral muy concreto y de la máxima importancia como es el establecimiento de la definición temporal de la curación de la infección de la infección por VHC, especialmente en los pacientes trasplantados, en los que las alteraciones de la bioquímica hepática pueden estar en relación a otros procesos y el poder establecer de forma precoz y definitiva la curación de la infección adquieren gran trascendencia. Los resultados nos permitieron demostrar que el tratamiento de la recidiva del VHC en la fase aguda de la recurrencia es igual de seguro y eficaz que en la fase de hepatitis crónica activa, pero no aumenta las tasas de curación. La estrategia para la elaboración de un modelo para pronosticar la RVS nos permitió crear una pocket-chart de fácil uso con las siguientes variables: edad del donante, genotipo de la IL28B del receptor y la respuesta viral rápida. También pudimos demostrar que el establecimiento de la RVS era igual de eficaz a la semana 24 que a la 12 tras la finalización del tratamiento.

Resumen Infeccion with hepatitis C virus (HCV) is the leading cause of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma and is the main indication for liver transplantation (LT) in our area. Prevalence in Spain is 2.5% and 3% over the world. Recurrent HCV infection of the allograft is universal in the anti-HCV-positive candidates. The graft is infected at reperfusión, and at 72 hours post-transplant RNA-HCV levels are similar to pre-LT levels. Fibrosis deposition in LT patients is variable, but is accelerated in LT recipients compared with patients who are not immunosuppressed. The natural history of chronic hepatitis C is accelerated in LT recipients, and is the main cause of graft lost and death. Survival is reduced in HCV-LT patients in comparison with non-HCV patients. Antiviral treatment is the main element able to modify the natural evolution of these patients. Treatment response is defined as a sustained virological response (SVR), (absence of HCV RNA from serum by a sensitive PCRbased assay 24 week after antiviral treatment). Improvement of HCV recurrent management is of great interest, because it allows to enhance treatment indication, minimize side effects and reduce costs improving SVR rates and survival in HCV-LT patients. The 3 studies that comprise this thesis addresses the manegment of HCV recurrence in LT patients. The first study addresses the timing of antiviral indication, the second study works about prognosis models to identify with basal and early on-treatment factors pacients who are going to respond to antiviral tratament, and who not, in order to avoid toxicity, and identify patients who shouls be re-directed to other treatments. The third study is focused on a very specific viral parameter; re-definition of SVR, early determination of treatment response may simplify patient care and reduce costs associated with monitoring but, most importantly, in the particular setting of LT patients, early assessment of post-treatment response is of special importance because this population is at risk of developing complications, and early exclusion of relapse facilitates their recognition and prompt treatment. The result of these studies have allowed to demonstrate that treatment in the acute phase of HCV-recurrence is as safe as in the chronic phase, but it doesn’t improve SVR rates. The prognostic model allow us to build an easy use pocket-chart with the following variables: donor age, recipient IL28B genotype and rapid virological response. We were able to establish that HCV-RNA testing at 12 weeks after completion of treatment in liver transplant recipients is as useful as testing at 24 weeks to establish SVR.