Amyloid-β oligomers reduces glutamatergic transmission and inhibits synaptic plasticity with underlying mechanisms suggestting akap150 modulates diverse synaptic functions

Abstract

Beta amiloide (Aß), es un péptido generado a partir de la proteína precursora de amiloide (APP) por las neuronas, que se cree esta implicado en la base de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (AD). Aß está directamente implicada en la modulación de la función sináptica y los niveles patológicos de Aß inhiben la plasticidad sináptica. Las formas solubles de A afectan negativamente al proceso de la transmisión sináptica, implicando la pérdida de los receptores sinápticos por mecanismos todavía desconocidos. Los principales receptores de glutamato ionotrópicos implicados en la transmisión sináptica excitatoria son los receptors para el ácido 4,5 alfa-amino-3-hidroxi-metil-isoxazolpropiónico (AMPARs) y los receptores de N-metil D-aspartato (NMDAR). El movimiento de los AMPARs dentro y fuera de la sinapsis, entre los depósitos intracelulares y la superficie de la célula juega un papel muy importante en los fenomenos de plasticidad sináptica como la potenciaón o la depression a largo término.

La proteína de anclaje para la quinasa A (AKAPs), juega un papel crítico en la plasticidad sináptica y en la estabilización de AMPARs y NMDAR. En nuestro estudio, la exposición de las neuronas corticales cultivadas a Aβo o NMDA (generandose depression a largo término) reduce los niveles de proteína AKAP150. Mediante el uso de diferentes agentes farmacológicos y herramientas moleculares, hemos estudiado los cambios en los niveles de AKAP provocados por Aβo y NMDA. Nuestros resultados indican una reducción de AKAP150 por estimulación de NMDAR y por Aßo. Este efecto es dependiente de la actividad clacineurina y del proteosoma. Por otra parte, el efecto reductor de Aβo y NMDA en los niveles de AMPAR fue imitado mediante el silenciamiento de la expresión de AKAP150 y bloqueado por la sobreexpresión de AKAP150.

Aβo podría estar implicado en el déficit de transporte dendrítico de los ARNm y su traducción. Los miRNAs son pequeños ARN no codificantes que actúan como reguladores post-transcripcional de la expresión génica. En AD temprana, que presenta neuritas distróficas y el fracaso sináptica, hay una alteración en los niveles de ciertos miRNAs. La exposición a largo plazo de Ao demostró que miR125a y miR132 fueron tanto reducen mientras que la exposición a largo plazo de NMDA induce la disminución de miR181a. Los experimentos con inhibidores indicaron que puede y Ca2+ pueden estar implicados en la modulación de mir181a por la exposición a largo plazo de NMDA.

Beta amyloid (Aß) is a peptide generated from the amyloid precursor protein (APP) by the neurons, which is believed to be involved in the basis of the pathophysiology of Alzheimer's disease (AD). Aß is directly involved in modulating synaptic function and pathological Aß levels inhibit synaptic plasticity. Soluble forms of A adversely affect the process of synaptic transmission, involving the loss of synaptic receptors by yet unknown mechanisms. Major ionotropic glutamate receptors implicated in excitatory synaptic transmission are the receptors for the alpha 4,5-amino-3-hydroxy-methyl-isoxazolepropionic (AMPARs) receptors and N-methyl D-aspartate receptor (NMDAR). The movement of AMPARs into and out of the synapse between intracellular stores and the cell surface plays an important role in synaptic plasticity phenomena as long-term potentiation (LTP) or long-term depression (LTD).

The A-kinase anchoring protein (AKAPs), plays a critical role in synaptic plasticity and in stabilizing NMDAR and AMPARs. In our study, exposure of cultured cortical neurons to Aβo or NMDA (cLTD) reduced the levels of protein AKAP150. By using different pharmacological agents and molecular tools, we studied the changes in the levels of AKAP induced Aβo and NMDA. Our results indicate that this effect is dependent on proteasome and calcineurin activities. Moreover, the reducing effect of NMDA on Aβo and AMPAR levels was mimicked by silencing expression AKAP150 and blocked by overexpression of AKAP150.

Aβo could be involved in the deficit of dendritic mRNA transport and translation. miRNAs are small non-coding RNAs that act as post-transcriptional regulators of gene expression. In early AD, and dystrophic neurites having the synaptic failure, there is an alteration in the levels of certain miRNAs. Exposure to long-term showed Ao miR125a and miR132 were reduced as much exposure to NMDA induces long-term decline of miR181a. Inhibitor experiments indicated that Ca2 + can and may be involved in modulating mir181a by long term exposure to NMDA.