Caracterización y estudio de estabilidad de fórmulas magistrales líquidas de administración oral

Abstract

La falta de disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la posología pediátrica todavía supone un gran problema, especialmente relevante en medicamentos con margen terapéutico estrecho, ya que puede derivar en infra o sobredosificaciones; o en niños que sufren enfermedades crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias que ello supone; o en las ocasiones en las que se presentan casos de intolerancias o alergias hacia determinados excipientes. Todo ello obliga a realizar un gran número de fórmulas magistrales.

Evidentemente, para solventar este problema, las formas farmacéuticas líquidas siguen siendo la mejor alternativa a las formas farmacéuticas sólidas, ya que ofrecen una serie de ventajas:

. Versatilidad para el ajuste de dosis, frecuentemente modificada en estos pacientes en función del peso o de la respuesta clínica.

. Facilidad de administración.

. Fiabilidad de la dosificación.

. Posibilidad de administración por sonda nasogástrica.

Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales, la falta de uniformidad en el caso de las suspensiones y el inconveniente de la menor estabilidad de las formas líquidas, conlleva la posibilidad de errores de medicación en el manejo de las dosificaciones. De aquí que la terapéutica en pacientes pediátricos o pacientes con dificultades para deglutir, dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones magistrales adecuadas.

Algunas de las patologías que requieren la realización de estos preparados para pacientes pediátricos incluyen la hipertensión pulmonar persistente del neonato, la insuficiencia cardiaca congestiva, el síndrome de abstinencia neonatal o las convulsiones.

Por tanto, a la vista de lo anterior, en este trabajo se han desarrollado y estudiado un total de trece fórmulas magistrales líquidas de administración oral: dos fórmulas de sildenafilo, cuatro de espironolactona, dos de furosemida, tres de metadona y dos de fenobarbital. En el desarrollo de las fórmulas también se ha tenido en cuenta a la población diabética.

Una vez establecida la fórmula cuali-cuantitativa de cada una de las formulaciones, se desarrolló y validó un método sensible y rápido como técnica analítica de referencia para la cuantificación de cada principio activo, para lo cual se determinó la linealidad, la precisión y la exactitud del método analítico; asimismo se determinaron los límites de cuantificación y detección para cada uno de los principios activos objeto de estudio. Los controles físico-químicos y microbiológicos que se llevaron a cabo con el fin de caracterizar las diferentes fórmulas fueron:

1. Características organolépticas (aspecto, color, olor).

2. Cuantificación del principio activo

3. Determinación del pH

4. Comportamiento reológico y viscosidad

5. Tamaño de partícula (sólo en el caso de las suspensiones)

6. Estabilidad óptica acelerada (sólo en el caso de las suspensiones).

7. Análisis microbiológico (Ph.Eur.)

Para establecer su estabilidad, las formulaciones se almacenaron a tres temperaturas (4, 25 y 40 ºC) durante un periodo máximo de 90 días y se determinaron aquellos parámetros susceptibles de cambio a diferentes tiempos prefijados.

Por otro lado, se realizaron controles biofarmacéuticos con el objeto de determinar la influencia de los excipientes en los procesos de liberación (estudios in vitro- ensayos de disolución) y absorción (estudio de la absorción a través de intestino delgado de cerdo) del principio activo.

Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral hacen posible una correcta conservación y dosificación de los principios activos estudiados (sildenafilo, espironolactona, furosemida, metadona y fenobarbital) cuando se formulan en formas líquidas de administración oral; garantizando la continuidad, la calidad y la eficacia de tratamientos pediátricos tales como la hipertensión pulmonar persistente del neonato, la insuficiencia cardiaca congestiva, el síndrome de abstinencia neonatal y las convulsiones neonatales, según corresponda.

The lack of availability of age appropriate dosage forms is still a big problem, especially relevant in drugs with narrow therapeutic index, as it can lead to under-or overdosing; children with cronical diseases; or in cases of allergies to certain excipients. This requires a large number of pharmaceutical compounding.

To solve this problem, the liquid dosage forms remain the best alternative to the solid dosage forms because they offer advantages:

• Versatility for dosage adjustment in these patients • Easy administration. • Reliability dosing. • Possibility of gavage.

However, the variability in their design and the lower stability of the liquid forms, leads to the possibility of medication errors in handling dosages. Hence the therapy in pediatric patients or patients with swallowing difficulties, depend largely on the development of appropriate formulations.

Therefore, in this work thirteen liquid pharmaceutical compounding for oral administration: two formulations of sildenafil, four of spironolactone, two of furosemide, three of methadone and two of Phenobarbital have been developed, taking into account also the diabetic population.

An analytical method has been developed and validated using appropriates analytical techniques for the quantification of each active ingredient (API). Linearity, precision, accuracy, and quantification and detection limits were determined. Physico-chemical and microbiological controls were performed in order to characterize the formulas:

1. Organoleptic properties 2. Quantification of the API 3. Determination of pH 4. Rheological behavior and viscosity 5. Particle size (for suspensions). 6. Optical stability (for suspensions). 7. Microbiological analysis (Ph.Eur)

To establish the shelf life, the formulations were stored at three temperatures (4, 25 and 40 °C) for a maximum period of 90 days. The parameters that could change were determined at different times.

Biopharmaceutical controls were performed to determine the influence of the excipients on the release (dissolution tests) and absorption (absorption studies through pig small intestine) processes of the API.

Obtained results ensures the stability of sildenafil, spironolactone, furosemide, methadone and phenobarbital when formulated in oral liquid dosage forms; allowing continuity, quality and efficacy of pediatric therapies such as persistent pulmonar hypertension of the newborn, congestive heart failure, neonatal abstinence syndrome and neonatal seizures, as appropriate.