Aplicación del sistema experto SeDeM a la optimización de la fabricación de medicamentos según ICH Q8, Q9 y Q10

Abstract

Se ha seleccionado una formulación comercial existente en el catálogo terapéutico actual, que actualmente estuviera elaborada siguiendo la forma más popular y común de fabricación de comprimidos: granulación por vía húmeda. El producto seleccionado es un producto de uso en la terapia antimigrañosa como agonista de serotonina.

Primeramente se ha estudiado a fondo el proceso actual de fabricación, evaluando los parámetros del proceso actual y relacionándolos con los atributos de calidad y sus tendencias, a fin de poder elaborar un espacio de diseño para el proceso de fabricación actual (acorde a las indicaciones de la guía ICH Q8: Desarrollo Farmacéutico).

Posteriormente, mediante el sistema de experto en preformulación de comprimidos SeDeM, se han caracterizado una serie de parámetros concretos del principio activo almotriptán, a fin de evaluar su idoneidad o no para ser elaborado mediante compresión directa. A través de dicha evaluación se van a elaborar una serie de factores de incidencia e índices de aceptación, que servirán para realizar un cálculo final: el Índice de Buena Compresibilidad (IGC), a través del cual podemos evaluar y cuantificar la idoneidad o no del principio activo (API) para ser elaborado mediante compresión directa.

Tras dicha evaluación, se ha conseguido evaluar los puntos fuertes y débiles del producto desde un punto de vista de capacidad para ser comprimido. Paralelamente se ha realizado un estudio exhaustivo de diferentes excipientes existentes en el mercado usando la misma metodología que la empleada en la caracterización del API. Se han caracterizado los mismos parámetros que componen el diagrama SeDeM y posteriormente se han elaborado los mismos factores, índices e IGC.

A continuación, se pasa a una fase cuyo objetivo es desarrollar una fórmula (una por cada excipiente que potencialmente puede ser empleado como excipiente único de compresión directa).

Mediante los cálculos descritos en el diagrama SeDeM y usando la información obtenida del principio activo objeto y de los excipientes incluidos en el estudio, se diseñan las fórmulas teóricas que tendrían que elaborarse. De forma teórica, empleando también el sistema SeDeM, se evalúa el IGC que tendría esa mezcla de excipiente y principio activo para establecer a priori cuál de las posibles combinaciones y fórmulas teóricas propuestas son viables de fabricar y cuáles no.

Con las tres fórmulas consideradas como viables se han fabricado lotes piloto. Durante la fabricación de los lotes, se ha seguido un programa de control de proceso de dureza y peso. Posteriormente, se ha sometido a todos los lotes fabricados a una parte de los ensayos de producto final verificar si los nuevos comprimidos obtenidos son equivalentes a los comprimidos del producto original.

Tras la revisión de los controles en proceso y de los resultados de los ensayos de producto final, se concluye que las nuevas fórmulas obtenidas con la herramienta SeDeM son equivalentes al medicamento original y que por tanto el sistema de experto SeDeM es adecuado para la reformulación de comprimidos para poder ser elaborados por compresión directa.

It has been selected an existing commercial formulation in the current therapeutic catalog, which currently it’s manufactured by compression after wet granulation.

First of all, it has been studied the actual manufacturing process, evaluating the current process parameters and relating them to quality attributes and trends, in order to develop a design space for the current manufacturing process (according to ICH Q8 guidance: Pharmaceutical Development).

With the expert system SeDeM for preformulation, it has been characterized a number of specific parameters of the active ingredient (API) almotriptan, to assess their suitability or not to be prepared by direct compression. With these results, it has been calculated some impact factors and acceptance rates, which will serve to make a final calculation: Index of Good Compression (IGC).

With this evaluation, it has been possible to assess the strengths and weaknesses points of the product from the point of view of ability to be compressed. At the same time, it has been performed an exhaustive study of different excipients using the same methodology as that used in the characterization of the API. It has been characterized the same parameters of the SeDeM diagram and it has been calculated the same factors, index and IGC.

Then it proceeds to develop a formula (one for each excipient which potentially can be used as direct compression excipient).

With the calculations described in the SeDeM diagram and using the information obtained from the API and the excipients included in the study, it has been developed the theoretical formulas for the manufacturing. Using the SeDeM system, the IGC of the blends have been calculated to establish a priori which formulas are viable to manufacture and which not.

Only three formulas were considered viable for manufacturing pilot batch. During manufacture of batches, it has followed a program of in process control of tablet hardness and weight. Then, all the manufactured batches have been analyzed following some of the final product test to verify if the new tablets obtained are equivalent to the original product or not.

After reviewing all the in process controls and the results of final product tests, it is concluded that the new formulas obtained with the SeDeM tool are equivalent to the original drug and therefore SeDeM expert system is suitable to reformulate tablets to be prepared by direct compression.