Ritmos circadianos en la permeación dérmica y absorción transdérmica de melatonina

Abstract

En los últimos años, ha incrementado la importancia del estudio de los efectos cronobiológicos con respecto a la farmacología y el diagnóstico, no obstante, la aplicación de la cronobiología en la dermatología no ha sido prácticamente estudiada. Los ritmos circadianos pueden influir en la permeación y la absorción a través de la piel de fármacos administrados por vía dérmica y transdérmica o en la manifestación de enfermedades de la piel. Por otro lado, la melatonina es una sustancia que tiene propiedades demostradas muy diversas. Es la hormona principal en la regulación del ritmo de sueño-vigilia, pero también posee una potente actividad antioxidante y por tanto puede utilizarse para evitar la oxidación en los tratamientos con radioterapia y quimioterapia o por exposición a la radiación ultravioleta del Sol. En estos casos, pese a que la vía oral podría ser de elección, la piel sufre directamente la radiación UV y la radiación usada en la radioterapia.

Conociendo la existencia de la cronofarmacocinética y de la cronofarmacología, ¿Sería lo mismo administrar una formulación con melatonina transdérmicamente a una hora del día que a otra? ¿Influyen los ritmo de la piel en cómo se absorbe la melatonina? Con el fin de responder a las preguntas planteadas, los objetivos de esta tesis doctoral han sido (1) la elaboración y caracterización de formulaciones con melatonina y otros compuestos para administración por vía dérmica/transdérmica capaces de ejercer una acción local como antioxidante y que pudiera absorberse para alcanzar la circulación sistémica y ejercer una acción reguladora de ritmos biológicos o antioxidante. (2) el estudio de variables funcionales de la piel en un modelo animal seleccionado para conocer si presentan un ritmo y si éstos siguen la ritmicidad del reloj biológico interno o bien tienen un funcionamiento libre, en distintas condiciones lumínicas y ambientales. (3) En base a los resultados del objetivo anterior, realizar un estudio cronofarmacocinético para evaluar si la presencia de los ritmos funcionales de la piel y del organismo tienen influencia en la farmacocinética de la melatonina.

Los resultados obtenidos demuestran la presencia de ritmos en las variables funcionales de la piel analizadas y que éstos influyen en como la melatonina se absorbe a través de la piel, juntamente con el resto de variables del organismo que modulan los procesos de ADME, haciendo que durante la fase de reposo, la biodisponibilidad de la melatonina sea mayor. Por lo tanto, en el modelo animal utilizado, la fase de reposo es la recomendada para aplicar la melatonina por vía transdérmica tanto si se busca un efecto local como sistémico.

Circadian rhythms can influence the permeation and absorption of drugs through skin that are dermally or transdermally administered. Furthermore, melatonin is a substance that has very diverse properties demonstrated. It is the main hormone in regulating the rhythm of sleep-wake, but also has a potent antioxidant activity, therefore can be used to prevent the oxidation caused by treatment with radiation and chemotherapy or by exposure to ultraviolet radiation from the sun. In these cases, although the oral route may be preferred, the skin directly suffers the UV radiation and the radiation used in radiotherapy.

Knowing the existence of chronopharmacokinetics and chronopharmacology, would it be the same to administer transdermally a formulation with melatonin at a time of the day or at another? Do the rhythms of the skin influence in the rate of melatonin that it is absorbed? In order to answer these questions, the objectives of this thesis were (1) the preparation and characterization of formulations with melatonin and other compounds for dermal/transdermal administration that would be able to exert a local action as an antioxidant, and that could be absorbed to reach the systemic circulation and exert a systemic antioxidant action or regulate biological rhythms (2) the study of skin function variables in an animal model, in different light and environmental conditions, to see if they are rhythmic and if they follow the rhythmicity of the internal biological clock, or on the contrary have a free run (3) based on the results of the previous objective, to perform a chronopharmacokinetics study to evaluate whether the presence of rhythms in the skin functions and in the body influence the pharmacokinetics of melatonin.

The results have demonstrated the presence of circadian rhythms in skin functions for the parameters analyzed, and thus influence in melatonin absorption through the skin, along with other variables of the organism that modulate ADME processes. In the case of the rats, during the rest phase, the bioavailability of melatonin is greater than during activity phase. Therefore, in this animal model, the resting phase is the recommended for applying melatonin transdermally for obtaining a local or systemic effect.