Variabilidad Farmacodinámica en la Respuesta a Clopidogrel: Mecanismos Implicados y Uso de Inhibidores Más Potentes del Receptor Plaquetario P2Y12 en Pacientes con Enfermedad Coronaria

Abstract

INTRODUCCIÓN: La doble antiagregación plaquetaria con ácido acetilsalicílico (AAS) y un inhibidor oral del receptor P2Y12 (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) es actualmente el tratamiento antiplaquetario de elección pacientes con un síndrome coronario agudo (SCA) o en los que se practica un intervencionismo coronario percutáneo (ICP). El principal problema de clopidogrel es su gran variabilidad interindividual de respuesta, existiendo un porcentaje elevado de pacientes que presentan una respuesta disminuida o subóptima al fármaco. La trascendencia de dicha variabilidad de respuesta se manifiesta en la asociación entre respuesta pobre o subóptima al fármaco y eventos cardiovasculares isquémicos en el seguimiento. Pese al desarrollo de nuevos fármacos (prasugrel y ticagrelor) más potentes y con una mayor eficacia clínica en los pacientes con SCA, el clopidogrel es todavía el antagonista del receptor P2Y12 más usado en nuestro medio, siendo además la primera opción en los pacientes con cardiopatía isquémica estable en los que se realiza ICP. Por tanto, la existencia en nuestro medio de una proporción importante de pacientes con SCA o en los que se realiza ICP que reciben tratamiento con

clopidogrel, pudiendo estar un porcentaje de ellos en mayor riesgo de padecer eventos isquémicos por presentar una respuesta subóptima al fármaco, evidencia la vigencia del problema y el interés por profundizar en el conocimiento de los mecanismos potencialmente asociados a una respuesta subóptima a clopidogrel y cómo el uso de fármacos que consiguen un bloqueo más potente de la vía iniciada en el receptor P2Y12 puede superar el efecto de dichos mecanismos y conseguir un nivel de inhibición plaquetar adecuado.

OBJETIVOS: El objetivo general de esta tesis doctoral fue profundizar en el conocimiento de varios mecanismos clínicos potencialmente asociados con una hiperreactividad plaquetar y una respuesta subóptima a clopidogrel, además de evaluar si el uso de un fármaco (cangrelor) que consigue un bloqueo más potente de la vía iniciada en el receptor P2Y12, puede superar el efecto de dichos mecanismos y conseguir un nivel de inhibición plaquetar adecuado en pacientes con un riesgo elevado de presentar respuesta subóptima a clopidogrel. MÉTODOS Y RESULTADOS: Se han incluido en la presente tesis 6 artículos originales (además de 3 artículos de revisión), cuya metodología y resultados se discuten ampliamente en el texto principal.

CONCLUSIONES: Las conclusiones de los estudios farmacodinámicos realizados son: a) la administración de omeprazol reduce el efecto antiplaquetario del clopidogrel, independientemente del momento de administración de ambos fármacos; b) el uso de pantoprazol a dosis altas no modifica la eficacia antiagregante del clopidogrel, sin importar el momento de

administración de ambos fármacos; c) la interacción entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones no es un efecto de clase y sería específica de los fármacos de este grupo con un mayor potencial de afectación del CYP2C19; d) el hábito tabáquico (medido objetivamente según las concentraciones de cotinina sérica) se asocia con un aumento del efecto antiagregante de clopidogrel, con relación dosis-respuesta; e) un porcentaje elevado de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST presentan al iniciar la angioplastia primaria una respuesta subóptima a clopidogrel (y en menor grado a AAS), que podría estar asociada con una menor permeabilidad inicial de la arteria responsable del infarto; f) las temperaturas en el rango de la hipotermia terapéutica producen un empeoramiento in vitro de la respuesta a clopidogrel, sin afectar la inhibición plaquetar inducida por AAS; g) la administración de cangrelor in vitro produce un bloqueo muy potente del receptor P2Y12, sin diferencias en su eficacia entre pacientes con y sin diabetes mellitus, consiguiendo unos moderados efectos inhibitorios en vías de señalización plaquetar no purinérgicas.

BACKGROUND: The main downside of clopidogrel is its broad variability in response, leading to a relatively high percentage of patients with diminished or suboptimal response, which is clearly associated with adverse cardiovascular outcomes. Despite the development of more potent agents, clopidogrel is still the most used P2Y12 receptor antagonist in Spain in patients with coronary artery disease and/or undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). This implies that a percentage of patients may be at higher risk of suffering adverse ischemic events due to suboptimal responsiveness, which underscores the relevance of deepen our knowledge of the mechanisms associated with clopidogrel variability in response and whether a potent blockade of the P2Y12 receptor can overcome these mechanisms.

OBJECTIVE: To provide insights into the knowledge of several clinical factors that may be associated with platelet hyperreactivity and a suboptimal response to clopidogrel, in addition to assess whether the use of an agent that attains a very potent inhibition of the P2Y12 pathway may overcome these factors and achieve an optimal degree of platelet inhibition in patients at high risk of presenting poor responsiveness to clopidogrel.

METHODS AND RESULTS: Methods and results of the 6 original articles included in this dissertation (and 3 review articles) are detailed in the main text.

CONCLUSIONS: The conclusions are: a) omeprazole impairs clopidogrel- induced antiplatelet effects irrespective of timing of drug administration; b) pantoprazole does not affect clopidogrel efficacy, irrespective of timing of drug administration; c) the interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors is not class-specific but a drug-specific effect affecting those primarily metabolized by CYP2C19; d) cigarette smoking is associated with a dose- response augmented clopidogrel efficacy; e) a high percentage of ST-elevation myocardial infarction patients have inadequate response to clopidogrel when starting a primary PCI, which might be associated with impaired initial patency of the infarct-related artery; f) in vitro mild hypothermia is associated with impaired clopidogrel-mediated platelet inhibition, with no effect on aspirin responsiveness; g) cangrelor in vitro provides potent and dose-dependent blockade of the platelet P2Y12 receptor, with no differential effect in patients with and without diabetes mellitus, exerting moderate inhibitory effects on non- purinergic platelet signaling pathways.