Estudio de la farmacocinética de la buprenorfina tras la administración intravenosa y transdérmica. Determinación de la eficacia analgésica de la buprenorfina administrada subcutánea y transdérmicamente en perras ovariohisterectomizadas

Abstract

La Buprenorfina, opioide semisintético agonista parcial de los receptores mu y antagonista de los receptores kappa, es un analgésico habitualmente empleado en medicina veterinaria. Pocos estudios han evaluado la farmacocinética y la farmacodinamia de la buprenorfina en sus diferentes presentaciones. En este estudio se pretende valorar, en primer lugar, la farmacocinética de esta tras la administración de un bolo intravenoso (fase 1); en segundo lugar, las concentraciones plasmáticas tras su administración transdérmica durante 108 horas (fase 2); y en tercer lugar, la eficacia analgésica de la buprenorfina administrada subcutánea y transdérmicamente en perras sometidas a una ovariohisterectomía (fase 3).<br/>En la fase 1 se emplearon 6 Beagles machos de 3-4 años de edad con unos pesos entre 12-15 Kg. Tras la administración de un bolo intravenoso de 20 &#956;g/kg se observó que la buprenorfina sigue una cinética tricompartimental, caracterizada por una fase inicial dónde se produce una rápida distribución hacia tejidos vascularizados, una fase segunda mediada por los procesos de eliminación del fármaco y una fase tercera dónde se refleja la lenta asociación/disociación de la buprenorfina en sus receptores, pudiendo afectar al efecto analgésico que presenta este fármaco.<br/>En la fase 2 se emplearon 4 Beagles machos de 3-4 años de edad con unos pesos entre 12-15 Kg. Tras la aplicación de un parche de buprenorfina con una velocidad de liberación de 70 &#956;g/h en la zona ventro-caudal del abdomen durante 108 horas, pudo observarse un aumento progresivo en sus concentraciones plasmáticas, hasta las 36-48 horas, manteniéndose en una fase estacionaria hasta la finalización del estudio. Estas concentraciones fueron superiores a la Concentración Mínima Eficaz (CME) descrita en medicina humana y son similares a las obtenidas tras el bolo intravenoso, pudiendo indicar un posible efecto analgésico de la administración transdérmica de buprenorfina en la especie canina.<br/>En la fase 3 se emplearon 24 perras que debían ser sometidas a una ovariohisterectomía. Se incluyeron en el estudio perras sanas, de 1-5 años de edad con pesos entre 12-15 Kg, que no presentaban signos de dolor ni habían recibido tratamiento analgésico previo. Estos fueron distribuidos aleatoriamente en 3 grupos. En el grupo 1 o control, no se les administró ningún tipo de analgesia; en el grupo 2, se les administró subcutáneamente 20 &#956;g/kg de buprenorfina treinta minutos antes de la inducción anestésica y cada 6 horas hasta la finalización del estudio (a las 38 horas de la intervención quirúrgica). En el grupo 3, se les aplicó un parche de buprenorfina de 70 &#956;g/h cuarentiocho horas antes de la intervención quirúrgica, y se mantuvo un periodo de 168 horas. El dolor fue evaluado mediante la utilización de una escala subjetiva, la escala numérica (NRS), y una escala comportamental diseñada por la Universidad de Melbourne (UMPS). Tras la realización de la ovariohisterectomía se obtuvieron menores puntuaciones específicas (menor dolor), con diferencias significativas, entre los animales tratados con buprenorfina (ya sea administrada subcutánea o transdérmicamente) respecto a los animales del grupo control. Asimismo, la buprenorfina administrada en las dos presentaciones estudiadas durante el pre y postoperatorio mejoró la recuperación de los animales sometidos a una ovariohisterectomía. No obstante, basándonos en los resultados obtenidos no podemos establecer un régimen terapéutico eficaz, debiéndose realizar más estudios utilizando las otras presentaciones del parche (35 y 52,5 µg/h).

Buprenorphine, a semisynthetic opioid with mixed agonist/antagonist properties - it is a partial agonist at mu-opioid receptors and an antagonist at the kappa-opioid receptor- is usually employed in veterinary medicine. To our knowledge, a few studies have been reports on the pharmacokinetics and pharmacodinamics of buprenorphine. The aims of the present study were three: first, to characterise the parmacokinetics of buprenorphine after single IV clinical dose in dogs (phase 1); second, to characterise the plasmatic concentrations of buprenophine applied by transdermal matrix patch over 108 hours (phase 2); and third to evaluate the analgesic effects and side effects of the subcutaneous and transdermal administration of buprenorphine to elective ovariohysterectomy in healthy dogs.<br/>Six healthy Beagle male dogs, 3-4 years of age and weighing 12-15 kg, were used in phase 1. Following IV dose of 20 &#956;g/kg buprenorphine, plasma concentrations decreased with a three-phase kinetic profile. The initial phase is distribution from the blood to vascular tissues. The second phase is limited by drug elimination processes, and the terminal phase represents dissociation of buprenorphine from high-affinity tissue binding sites.<br/>Four healthy Beagle male dogs, 3-4 years of age and weighing 12-15 kg, were used in phase 2. A 70 µg/h buprenorphine patch was applied to ventro-caudal abdomen over 108 hours. After application of patch, plasma concentrations of buprenorphine gradually increased until 36-48 hours. Buprenorphine concentrations attained steady-state from 48 to 108 hours after patch application. Plasma concentrations were above the Minimum Effective Concentration (MEC) for humans and they were similar to IV administration. These results could show an analgesic effect to transdermal administration of buprenorphine.<br/>Twenty client-owned dogs of different breeds were enrolled in the study (phase 3). All dogs had normal physical examination findings, they were assessed as being free of sings of pain and they didn't received any previous analgesic treatment. Dogs were then randomly assigned to 3 groups. Dogs in group 1 (control) received no analgesics. Dogs in group 2 received buprenorphine SC (20 &#956;g/kg) over 38 hours. Dogs in group 3 received buprenorphine by transdermal patch (70 &#956;g/h) over 168 hours. After surgery, pain scoring was perfomed by 1 assessor blinded to treatmen, using the Numerical Rating Scale (NRS) and the University of Melbourne Pain Scale (UMPS). Significant differences were measured between the responses of dogs undergoing general anesthesia and surgery that received no treatment (control group) and the responses of dogs with buprenorphine (subcutaneous and transdermal administration). Also, subcutaneous and transdermal buprenorphine improved ovariohysterectomy postoperative period. Nevertheless, further studies, using 35 and 52.5 &#956;g/h patch, might be performed to provide therapeutic regime.