Universitat Pompeu Fabra
Espinosa Blay, Lluís
Bigas Salvans, Anna
2017-12-21
182 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Numerous studies have shown that the protein kinase IKKα is associated with cancer progression and metastasis in different models. However, the mechanisms underlying IKKα tumorigenic functions are poorly understood. We have here demonstrated that intestinal-specific deletion of IKKα does not affect intestinal homeostasis but greatly decreases tumour formation in the ApcMin/+ background associated with reduced stemness and proliferation. In advanced human colorectal cancer (CRC), we identified a new oncogenic form of IKKα (p45-IKKα) that sustains CRC cell survival downstream of BRAF. We have here shown that IKKα regulates phosphorylation of the DNA damage repair proteins 53BP1 and KAP1 thus facilitating DNA repair in CRC cells after genotoxic stress. Finally, we used patient-derived tumouroids and orthotopic xenograft models to demonstrate the possibility of using BRAF or IKKα inhibitors to enhance the effect of DNA damage-based therapies on CRC.
Nombrosos estudis han demostrat que la proteïna quinasa IKKα està associada en diferents models de càncer, amb la progressió tumoral i la metàstasi. No obstant això, els mecanismes subjacents a les funcions tumorigèniques de IKKα són poc coneguts. Hem demostrat que l'eliminació específica de IKKα a l'intestí no afecta l'homeòstasi intestinal a l’hora que disminueix la formació de tumors en el model animal ApcMin/+ associat a una disminució de cèl·lules mare i proliferació cel·lular. En el càncer colorectal (CCR) humà avançat, vam identificar una nova forma oncogènica de IKKα (p45-IKKα) que sustenta la supervivència de les cèl·lules de CCR per sota de BRAF. Hem demostrat que IKKα regula la fosforilació de les proteïnes de reparació de dany a l'ADN, 53BP1 i KAP1, facilitant així la reparació del dany en cèl·lules de CCR després d’estrès genotòxic. Finalment, hem utilitzat tumoroids derivats pacients i models de xenògraf ortotòpic per demostrar la possibilitat d'utilitzar inhibidors de BRAF o IKKα per millorar l'efecte de les teràpies basades en el dany a l'ADN en el càncer colorectal.
IKKα; BRAF; Colorectal cancer; DNA damage; Therapy; Càncer colorectal; Dany a l'ADN; Teràpia
616.3 - Pathology of the digestive system. Complaints of the alimentary canal
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
