Approaches to evaluate the pharmacology of new psychoactive substances

Abstract

In the last decade, the rapid emergence of a group of compounds known as novel psychoactive substances (NPS) has become a worrying problem due to their ambiguous legal status, their easy availability, their extensive consumption and their severe adverse effects. NPS are compounds designed to mimic existing established recreational drugs. The most commonly clinically encountered NPS are stimulants (such as mephedrone) and cannabinoids (such as “spice”) and our knowledge of their pharmaco-toxicological profile is very limited. The evaluation of hundreds of substances in a short time period is a challenge for public health and drug policies globally. This thesis aims to contribute to the pharmacological evaluation of NPS by developing a targeted metabolomics approach (on neurotransmitters and steroids) applied to brain tissue as well as in plasma and urine as a tool to predict the pharmacological profile of NPS, circumventing limitations of the current evaluation approach. We focused on specific NPS (i.e. cathinones, synthetic cannabinoids) to demonstrate the proof of principle of the methodological approach developed. By using chromatographic techniques coupled to tandem mass spectrometry, the quantification of endogenous and exogenous compounds, presumably altered after drug intake, was achieved in different biological matrices. We studied more in depth the metabolic clearance of mephedrone in humans focusing on its pharmacokinetics and pharmacogenetics aspects regulating its disposition as well as the interactions with its pharmacodynamics in a set of multi-dose randomized double-blind clinical trials. The pharmacological predictions for novel drugs was accomplished by quantifying the neuro-metabolomics fingerprint alterations of NPS compared to those observed after the intake of classical drugs of abuse. In brief, this work has contributed to describe the human disposition of mephedrone and it also highlight the potential of using targeted metabolomics as a tool to predict the pharmacological profile of NPS.

En l'última dècada, la ràpida aparició d'un grup de compostos coneguts com a noves substàncies psicoactives (NPS) s'ha convertit en un problema preocupant a causa del seu estatus ambigu, el seva fàcil accés, el seu consum extens i els seus efectes adversos greus. Les NPS són compostos dissenyats per imitar les drogues d’abús ja establertes. Les NPS més reportades a nivell clínic són els estimulants (com la mefedrona) i els cannabinoides (com ara "spiece") i el nostre coneixement del seu perfil farmaco-toxicològic és molt limitat. L'avaluació de centenars de substàncies en un curt període de temps és un repte per a la salut pública i les polítiques de drogues a nivell mundial. Aquesta tesi pretén contribuir a l'avaluació farmacològica de les NPS desenvolupant un enfocament metabòlic dirigit (en neurotransmissors i esteroides) aplicat al teixit cerebral, al plasma i a l'orina com a eina per predir el perfil farmacològic de les NPS, evitant les limitacions de l’avaluació actual. Ens hem centrat en NPS específiques (com les catinones i els cannabinoides sintètics) per demostrar la prova del principi de l'enfocament metodològic desenvolupat. Mitjançant l'ús de tècniques cromatogràfiques acoblades a l'espectrometria de masses en tàndem, es va aconseguir la quantificació de compostos endògens i exògens, presumptament alterats després de la ingesta de drogues en diferents matrius biològiques. Es va estudiar més a fons l'eliminació metabòlica de la mefedrona en humans, centrant-nos en els seus aspectes farmacocinètics i farmacogenètics que regulaven la seva depuració, així com les interaccions amb la seva farmacodinàmica en un conjunt d'assaigs clínics aleatoritzats de dosis múltiples. Les prediccions farmacològiques de nous fàrmacs es van assolir quantificant les alteracions neuro-metabolòmiques de les NPS en comparació amb les observades després de la ingesta de drogues d’abús clàssiques. En resum, aquest treball ha contribuït a descriure la disposició humana de la mefedrona i també destaca el potencial d'utilitzar metabolòmica dirigida com a eina per predir el perfil farmacològic de NPS.