Study of the regulatory response in the control of the development of active tuberculosis

Abstract

Se estima que un tercio de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Sin embargo, solo un porcentaje menor desarrolla la enfermedad. Se ha demostrado que la inflamación es un factor clave en el progreso de la infección a la tuberculosis activa (TB). Este trabajo aborda este problema, con una atención especial en la respuesta inmune regulatoria. Al administrar micobacterias inactivadas por vía oral, buscamos la inducción de la tolerancia a Mtb como una forma de retrasar la progresión de la infec-ción. La administración oral de Mycobacterium manresensis inactivada por calor (hkMm) mostró ser protectora en el modelo murino de TB activa. Los animales tratados tuvieron una mayor supervivencia, una reducción en la carga bacilar y una menor infiltración pulmonar. Esto se relacionó con un aumento en la producción de células Tregs específicas de memoria e IL-10 en el bazo. Además, hubo una reducción de citocinas proinfla-matorias en los pulmones. Otros estudios en el mismo modelo demostraron que la IL-17 es esencial al princi-pio de la infección, pero perjudicial más adelante. El bloqueo de TNF-α o IFNAR-1 también retrasó la progre-sión de la infección. La infección por Mtb lleva a una disminución de la diversidad microbiana en la microbiota intestinal. El hkMm revirtió esto a niveles comparables a los animales no infectados, lo que parece ser el resul-tado de su efecto protector y antiinflamatorio. Además, la transferencia adoptiva de Tregs de memoria de ratones tratados con hkMm a animales infectados tuvo un efecto protector en términos de carga bacilar e histopatología pulmonar. La seguridad e inmunogenicidad de hkMm se estudió en adultos sanos, con o sin infección latente de TB (LTBI). Dos dosis fueron evaluadas y mostraron un excelente perfil de tolerancia. El tratamiento se asoció a un aumento en la memoria específica de Tregs. En general, estos resultados respaldan que la modulación inmune con hkMm para equilibrar la respuesta a Mtb podría ser una herramienta útil para prevenir la progresión de LTBI a TB.

It is estimated that a third of the world population is infected with Mycobacterium tuberculosis (Mtb). However, just a minor percentage develops the disease. It has been shown that inflammation is a key factor in the progress from infection to active tuberculosis (TB). This work addresses this issue, with a special attention on the immune regulatory response. By administering inactivated mycobacteria orally, we looked for the induction of tolerance to Mtb as a way of delaying the infection progression. The oral administration of heat-killed Mycobacterium manresensis (hkMm) showed to be protective in the C3HeB/FeJ mice model of active TB. Treated animals had an increased survival, a reduction in the bacillary load and less lung infiltra-tion. This was linked to an increase in specific memory regulatory T cells (Tregs) and IL-10 production in spleen. Moreo-ver, there was a reduction in pro-inflammatory cytokines in lungs. Further studies on the same murine model showed that IL-17 is essential early in the infection, but detrimental later on. The neutralization of TNF-α or IFNAR-1 also delayed the progression of the infection. Mtb infection leads to a decrease in the microbial diversity in gut microbiota. The hkMm reverted this to comparable levels to non-infected animals, which appears to be a result of its protective and anti-inflammatory effect. Furthermore, the adoptive transfer of memory Tregs from hkMm treated mice into infected ani-mals had a protective effect in terms of bacillary load and lung histopathology. The safety and immunogenicity of hkMm was studied in healthy adults, both with or without latent TB infection (LTBI). Two doses were evaluated and showed an excellent tolerance profile. Treatment was associated to an increase in specific memory Tregs. All in all, these results support that the immune modulation with hkMm to balance the response to Mtb might be a useful tool to prevent the progression from LTBI to TB.