Gut microbiome in HIV-1 infection

Abstract

Una vegada el Virus de la Immunodeficiència Humana tipus 1 (en anglès HIV-1) infecta l’organisme hoste es produeix una ràpida i severa destrucció del teixit limfoide associat a tracte gastrointestinal que inclou, entre d’altres, significants pèrdues cel·lulars del sistema immunitari i epitelial de l’hoste. Seguidament es produeix un increment de la permeabilitat de la paret intestinal que permet la translocació microbiana. Així i doncs, productes i cèl·lules microbianes que normalment queden confinats i controlats dins la llum intestinal ara poden travessar l’epiteli intestinal i entrar en circulació sanguínia convertint-se en un nou focus d’activació immunitària i inflamació. Per la seva significant contribució en la patogènesis del HIV-1, gran part de la recerca en microbioma dels últims anys s’ha centrat en entendre els canvis que tenen lloc en les comunitats microbianes que habiten dins l’intestí humà després de la infecció per HIV-1 i de l’inici de tractament antiretroviral (en anglès ART).

Els primers estudis transversals van descriure relacions contradictòries entre la riquesa i diversitat microbiana a l’intestí i la infecció per HIV-1 i van suggerir una substitució de Bacteroides per Prevotella com a conseqüència de l’adquisició viral. Aquests resultats però, no s’han confirmat ni en models animals ni en estudis balancejats per grups de risc de transmissió de VIH-1. En estudis en models de primats no humans la infecció pel virus de la immunodeficiància de simi s’ha associat a una expansió de les comunitats víriques intestinals però no s’ha descrit un canvi consistent en les comunitats bacterianes.

En dues cohorts europees independents de persones amb infecció crònica per HIV-1 i persones no infectades de Barcelona (n=156) i Estocolm (n=84), els individus homosexuals (en anglès MSM), presentaven una microbiota intestinal més rica i diversa i una major abundància relativa de Prevotella, en comparació amb individus heterosexuals (no-MSM) que estaven enriquits per Bacteroides, independentment de la infecció per HIV-1. Estratificant els grups d’estudi en funció de la seva preferència sexual (MSM vs non-MSM), individus infectats amb HIV-1 presentaven valors inferiors de riquesa i diversitat bacteriana, amb els valorsmés baixos en el grup de individus amb una resposta discordant a ART. Tot i així no hi havia canvis evidents respecte una disbiosi específica de infecció per VIH-1. En la nostra cohort d’estudi de Barcelona, la dieta tenia un efecte limitat sobre la composició de la microbiota intestinal.

Per estudiar els efectes longitudinals de la infecció per HIV-1 en la microbiota intestinal, vam fer un seguiment de 9-18 mesos a 49 persones de Moçambic diagnosticades amb infecció recent per HIV-1 i 54 persones no infectades, i les vam comparar amb dos grups de persones amb infecció crònica per HIV-1, tan si estaven amb ART (n=27) o no (n=71). En aquest estudi, seguint la infecció recent per HIV-1, es produïa una major secreció d’Adenovirus en femta, la qual persistia en infecció crònica i no desapareixia amb l’administració de ART. Paral·lelament també vam descriure canvis transitoris no específics en la riquesa i la composició bacteriana després de la infecció recent per HIV-1. Malgrat certa resiliència inicial al canvi, sí que s’evidenciava una signatura en quan a composició bacteriana en individus amb infecció crònica per HIV-1. Aquesta signatura, que incloïa pèrdua de Akkermansia, Anaerovibrio, Bifidobacterium i Clostridium, ja ha estat prèviament associada a inflamació crònica, anergia de limfòcits T CD8+ i desordres metabòlics.

En conclusió: 1) La preferència sexual és un factor de confusió important que s’hauria de considerar d’ara endavant, especialment en estudis de microbioma intestinal i HIV-1; 2) La microbiota intestinal sembla ser inicialment resilient a canviar després la infecció per HIV-1 però amb el pas del temps i progressió a fase crònica sí que apareix una signatura bacteriana amb perfil pro-inflamatori; i 3) Els canvis en la microbiota intestinal no només afecten les comunitats bacterianes sinó també, com a mínim, les comunitats víriques.

Soon after Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) infection, a severe and rapid depletion of the gut-associated lymphoid tissue occurs, including significant loss of both, immune and epithelial host cells. This is followed by an increased permeability of the intestinal cell lining which facilitates microbial translocation. Microbial cells and products that are usually contained and controlled within the intestinal lumen, can now circulate in the bloodstream and become a new source for immune activation and inflammation. Because of the significant immune imbalance in the GALT after HIV-1 infection, recent microbiome research has focused on understanding the changes occurring in the microbial communities inhabiting the human gut after HIV-1 perturbation and in response to antiretroviral treatment (ART).

Initial cross-sectional studies provided contradictory associations between gut microbial richness and diversity and HIV-1 infection and suggested shifts from Bacteroides to Prevotella predominance following viral infection. Nonetheless, these results have not been confirmed in animal models or in studies matched for HIV-1 transmission risk groups. For instance, in non-human primate models Simian Immunodeficiency Virus infection is followed by expansion of enteric virome but has a limited impact on the gut bacteriome.

In two independent European cross-sectionals cohorts of chronically HIV-1-infected subjects and uninfected controls, in Barcelona (n=156) and Stockholm (n=84), men-who-have-sex-with-men (MSM) showed a Prevotella-enriched gut microbiota and higher microbial richness and diversity compared to non-MSM individuals who predominantly showed a Bacteroides-enriched microbiota, regardless of HIV-1 infection. After stratifying for sexual orientation (MSM vs. non-MSM), we described lower microbial richness and diversity in HIV-1 infected subjects, more so in subjects with an immune-discordant response to ART, but there was no solid evidence of an HIV-1-specific dysbiosis. In our Barcelona cohort, diet did not have a major impact on gut microbiota composition.

To understand the longitudinal effects of HIV-1 infection on the human gut microbiota, we prospectively followed 49 Mozambican subjects diagnosed with recent HIV-1 infection and 54 uninfected controls for 9-18 months and compared them with 98 chronically HIV-1-infected subjects ART-treated (n=27) or not (n=71). Recent HIV-1infection was characterized by increased fecal Adenovirus shedding, which persisted during chronic HIV-1 infection and did not resolve with ART. Recent HIV-1 infection was also followed by transient non-HIV-1-specific changes in the gut bacterial richness and composition. Despite early resilience to change, an HIV-1-specific signature in the gut bacteriome could be eventually identified in chronically HIV-1-infected subjects. Such signature featured depletion of Akkermansia, Anaerovibrio, Bifidobacterium, and Clostridium, and has been previously associated with chronic inflammation, CD8+ T-cell anergy and metabolic disorders.

In conclusion: 1) Sexual practice is an important confounding factor in microbiome studies that needs to be considered, especially in HIV-1-gut microbiota studies; 2) Gut microbiota is initially resilient to change right after HIV-1 acquisition but a pro-inflammatory-bacterial signature eventually appears in chronic phases of the infection, and 3) Changes on the gut microbiota do not only impact bacterial communities, but, at least, also viral communities.