Estudi del carcinoma urotelial. Identificació de biomarcadors amb valor diagnòstic i pronòstic

Abstract

Aquesta tesi és una contribució a l’estudi del carcinoma urotelial de vies urinàries superiors i de bufeta. Es centra en la recerca de biomarcadors diagnòstics i pronòstics amb potencial utilitat a la pràctica clínica diària en aquests tipus de tumors. El carcinoma urotelial (CU), també anomenat carcinoma de cèl·lules transicionals, és una malaltia neoplàsica que s’origina a l’uroteli. La localització més freqüent és la bufeta (90%), seguida pel tracte urinari superior (5-10%) i finalment per la uretra (1%). És el novè tumor més freqüent a nivell global, i a la Unió Europea, es posiciona com a cinquè en incidència. El carcinoma urotelial de tracte urinari superior és un tumor de mal pronòstic. En aquests pacients, la supervivència als 5 anys no arriba al 50% per aquells tumors que al diagnòstic són pT2/pT3 i és inferior al 10% quan es tracta de pT4. Actualment, l’estadi patològic i el grau histològic són els factors pronòstics més habitualment utilitzats a la pràctica clínica, tot i que resulten insuficients per a predir l’evolució de la malaltia de manera individualitzada, donat que pacients amb els mateix fenotip tumoral presenten evolucions clíniques diferents. Aproximadament el 75% dels tumors de bufeta es diagnostiquen inicialment com no múscul-invasius (NMIBC). Desafortunadament aquests tumors estan caracteritzats per uns índexs de recidiva que oscil·len entre el 60 i el 85% (un cop que el tumor primari ha estat tractat). A més, entre el 15 i el 30% dels NMIBC progressaran a múscul-invasius (MIBC), podent arribar a produir la mort del pacient. El gold estàndard de diagnòstic i seguiment del CB és la cistoscòpia combinada en alguns casos amb la citologia urinària. La cistoscòpia és un mètode invasiu, incòmode i dolorós pels pacients. D’altra banda, el mètode no invasiu, la citologia urinària, presenta una baixa sensibilitat, sobretot en els tumors de baix grau. Tot i els nombrosos esforços descrits a la literatura per identificar biomarcadors no invasius pel diagnòstic i seguiment del CU de bufeta, els biomarcadors estudiats fins al moment no superen la precisió diagnòstica d’aquesta combinació (aproximadament SN=80%, SP=90%). La identificació de biomarcadors en CU és de gran importància per millorar diferents aspectes del seu diagnòstic , pronòstic o per predir la resposta a tractaments. Cap dels biomarcadors descrits als últims temps ha estat implementat a la pràctica clínica diària. En la tesi per una banda s’identifiquen i validen biomarcadors pronòstics tissulars i sèrics en el carcinoma urotelial de vies urinàries superiors, i per l’ altra, es presenta una nova firma d’expressió gènica amb una alta precisió pel diagnòstic i seguiment del CU de bufeta. Finalment, també s’investiga si és pertinent realitzar anàlisis addicionals en pacients amb citologia urinària sospitosa per CU.

This thesis is a contribution to the study of urothelial carcinoma (UC) in the upper urinary tract and in the bladder. It focuses on the search for diagnostic and prognostic biomarkers in these tumors with potential utility in daily clinical practice. Urothelial carcinoma is a neoplastic disease that originates in the urothelium. The most frequent location is the bladder (90%), followed by the upper urinary tract (5-10%) and finally the urethra (1%). It is the ninth most frequent tumor on a global level, and in the European Union, it is ranked fifth in incidence. Urothelial carcinoma of upper urinary tract is a tumor of poor prognosis. In these patients, survival at 5 years does not reach 50% for those with pT2 and/or pT3 and less than 10% for pT4. Nowadays, pathological stage and histological grade are the most commonly used prognostic factors in clinical practice, although they are insufficient to predict the evolution of the disease in an individualized way, since patients with the same tumor phenotype present different follow up. The gold standard for diagnosis and monitoring of bladder cancer is cystoscopy combined in some cases with urinary cytology. Cystoscopy is an invasive, uncomfortable and painful method for patients. The non-invasive method, cytology, has a low sensitivity, especially in low-grade tumors. Consequently, the identification of biomarkers in UC is of great importance to improve different aspects of their diagnosis, prognosis or prediction of the response to treatments. None of the biomarkers described in recent years has been implemented in daily clinical practice yet. In this thesis, on the one hand, prognostic biomarkers for Upper Tact Urothelial Carcinoma are identified and validated in tissue and in serum and on the other hand, a new gene expression signature with high accuracy for the diagnosis and surveillance of bladder cancer is also described. Finally, the utility of an additional analysis in the follow up of patients with cytology suspicious for UC is investigated.