Assessing Diagnostic and Therapeutic Targets in Obesity-Associated Liver Diseases

Abstract

Les alteracions hepàtiques, com la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) i l'esteatohepatitis no alcohòlica, o NASH, s'associen freqüentment amb l'obesitat. L'absència de marcadors no invasius per al diagnòstic de NASH dificulta la pràctica clínica i el desenvolupament de tractaments farmacològics. Per investigar els mecanismes moleculars d'aquestes alteracions i identificar les molècules que podrien usar-se com a possibles dianes terapèutiques, busquem marcadors biològics no invasius d'alteracions hepàtiques en pacients amb obesitat tipus III sotmesos a cirurgia bariàtrica (CB). En el nostre primer estudi, vam demostrar que la funció hepàtica millora significativament després de la CB a través de mecanismes que impliquen la reducció de l'estrès oxidatiu i els processos inflamatoris. En el segon estudi, mitjançant metabolòmica dirigida vam observar que els perfils plasmàtics van identificar connexions entre el metabolisme hepàtic i l'obesitat mòrbida. Els models combinats de mesuraments en plasma simples o aparellades de alpha-cetoglutarat, beta-hidroxibutirat, piruvat i oxalacetat van reduir la incertesa en el diagnòstic clínic de NASH i van predir la seva remissió. En el tercer estudi, es demostra que alpha-cetoglutarat és un metabòlit clau en l'homeòstasi energètica modulant el procés d’apoptosis en pacients amb NASH a través de l'activació de mTORC1. Després de la CB, la desregulació metabòlica i l'autofàgia compromesa en pacients amb NASH va ser restaurada per complet. L'activació d'AMPK en els hepatòcits va anul·lar l'efecte de l'activació de la glutaminolisis i promou l'ús d'inhibidors de mTORC1. Finalment, confirmem que els metabòlits poden promoure canvis epigenètics que afecten la metilació de l'ADN i les possibles modificacions post-traduccionals en els enzims que regulen el metabolisme energètic del fetge. L'estrès oxidatiu, la disfunció mitocondrial i la mort cel·lular estan implicats en la malaltia de la NAFLD mitjançant la reprogramació metabòlica. En conclusió, alpha-cetoglutarat podria ser un nou marcador biològic potencial i una estratègia terapèutica de NASH.

Las alteraciones hepáticas, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica, o NASH, se asocian frecuentemente con la obesidad. La ausencia de marcadores no invasivos para el diagnóstico de NASH dificulta la práctica clínica y el desarrollo de tratamientos farmacológicos. Para investigar los mecanismos moleculares de estas alteraciones e identificar las moléculas que podrían usarse como posibles dianas terapéuticas, buscamos marcadores biológicos no invasivos de alteraciones hepáticas en pacientes con obesidad tipo III sometidos a cirugía bariátrica (CB). En nuestro primer estudio, demostramos que la función hepática mejora significativamente después de la CB a través de mecanismos que implican la reducción del estrés oxidativo y los procesos inflamatorios. En el segundo estudio, mediante metabolómica dirigida observamos que los perfiles plasmáticos identificaron conexiones entre el metabolismo hepático humano y la obesidad mórbida. Los modelos combinados de mediciones en plasma simples o pareadas de alpha-cetoglutarato, beta-hidroxibutirato, piruvato y oxaloacetato redujeron la incertidumbre en el diagnóstico clínico de NASH y predijeron su remisión. En el tercer estudio, demostramos que alpha-cetoglutarato es un metabolito clave en la homeostasis energética modulando el proceso de apoptosis en pacientes con NASH a través de la activación de mTORC1. Después de la CB, la desregulación metabólica y la autofagia comprometida en pacientes con NASH fue restaurada por completo. La activación de AMPK en los hepatocitos anuló el efecto de la activación de la glutaminolisis y apoya el uso de inhibidores de mTORC1. Finalmente, confirmamos que los metabolitos pueden promover cambios epigenéticos que afectan la metilación del ADN y las posibles modificaciones postraduccionales en las enzimas que regulan el metabolismo energético del hígado. El estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la muerte celular están implicados en la enfermedad de la NAFLD mediante la reprogramación metabólica. En conclusión, alpha-cetoglutarato podría ser un nuevo marcador biológico potencial y una estrategia terapéutica de NASH.

Hepatic alterations, such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) are frequently associated with obesity. The absence of non-invasive markers for NASH diagnosis hampers clinical practice and the development of pharmacological treatments. In order to investigate the molecular mechanisms of these alterations and to identify molecules that could be used as potential therapeutic targets we search for noninvasive biomarkers of liver alterations in patients type III obesity undergoing bariatric surgery (BS). In our first study we showed that the liver function of patients with obesity are significantly improved after BS through mechanisms that involve the reduction of oxidative stress and inflammatory processes. In the second study we performed measurements in obese patients undergoing BS to identify specific metabolic patterns and to test the diagnostic ability to distinguish between patients with and without NASH. Targeted plasma metabolic profiles identified connections between liver metabolism and morbid obesity. Combined models of single or paired plasma measurements of alpha-ketoglutarate, beta-hydroxybutyrate, pyruvate and oxaloacetate reduced the uncertainty in clinical diagnosis of NASH and predicted NASH remission. In the third study we demonstrated that alpha-ketoglutarate is a key metabolite of energy homeostasis that modulates hepatocyte death in NASH patients through mammalian TORC1 (mTORC1). After BS, the mitochondrial oxidative metabolism and the autophagy-lysosomal function compromised in NASH patients, were also completely restored. AMPK activation in hepatocytes abrogated the effects of glutaminolysis supports the potential use of mTORC1 inhibitors. Finally, we confirm that metabolites may promote epigenetic changes affecting DNA methylation and likely post-translational modifications on enzymes regulating liver energy metabolism. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction and cell death responses are implicated in NAFLD diseases via metabolic reprogramming. In conclusion, alpha-ketoglutarate could be a new potential biomarker and therapeutic strategy of NASH.