Evaluación inmunogénica de los tumores de mama triple negativos en relación a la presencia o no de linfocitos intratumorales

Abstract

El cáncer de mama triple negativo es el subtipo que actualmente tiene el peor pronóstico de todos los cánceres de mama. Son un 15% de todos ellos, suelen aparecer en pacientes jóvenes y su progresión es tan rápida que un 70% fallece en los cinco primeros años. En los últimos años se ha visto que el sistema inmune juega un papel esencial en el control de los tumores, especialmente en aquellos agresivos y con un componente genético importante como es el cáncer de mama triple negativo. Mediante diferentes estudios, se ha demostrado que la presencia de linfocitos dentro del tumor al diagnóstico mejora notablemente el pronóstico de estas pacientes. Con este proyecto, queremos entender las causas porqué unas pacientes tienen esta infiltración inmune mientras que otras no. Si entendemos bien el origen que explique estas diferencias, podríamos aplicar tratamientos para inducir que las células inmunitarias vayan al tumor y ejerzan allí su función de vigilantes de la integridad del cuerpo humano. La hipótesis principal es que las células inmunitarias se han quedado retenidas en los ganglios linfáticos regionales a través de unos receptores o “frenos” inmunitarios. Para testar la hipótesis, se identificaron quince pacientes que tenían mucha infiltración de células inmunes y veinte que no tenían apenas ninguna. Se realizaron pruebas de inmunohistoquímica para reconocer cinco biomarcadores (los frenos inmunitarios) en el ganglio, y se ha podido probar que el CTLA-4 (del inglés Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4) está más expresado en el ganglio de pacientes con poca infiltración en el tumor (p=0.01). Si en el futuro se administrara un anticuerpo anti-CTLA-4, podríamos testar si podemos desactivar el freno que retiene a los linfocitos. De esta manera podríamos favorecer la infiltración de linfocitos en el tumor y así poder eliminarlo.

Triple Negative Breast Cancer is the tumor subtype that currently has the worst prognosis of all breast malignancies. This subtype represents 15% of all breast cancer, commonly appearing in young women, and progressing so rapidly that 70% of patients succumb within 5 years of diagnosis. In the last few years, it has been established that the immune system plays a key role in tumor control, especially among these most aggressive tumors demonstrating the triple negative component. Different studies have demonstrated that the presence of lymphocytes in the tumor at diagnosis significantly improves the prognosis of these patients. With this project, we would like to understand why some patients have this lymphocyte infiltration while others lack it. If we can explain the source of this difference, we might apply immunotherapeutic tools to induce immune cells to migrate into the tumor to perform their protective function. The main hypothesis is that immune cells are retained in regional lymph nodes via receptors acting as immune “brakes”. To test this hypothesis, we identified fifteen patients with high immune cell infiltration and twenty with very low infiltration. We tested five antibodies with immunohistochemistry to identify biomarkers (the immune “brakes”) within their lymph nodes and we discovered that CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4) is more expressed in the lymph nodes among patients with very low immune infiltration within their tumors (p=0.01). In the future, we could administer an anti-CTLA-4 antibody to test whether we are able to deactivate the brake that restrains lymphocyte infiltration. If so, we could enable lymphocyte infiltration into the tumor bed with the aim of eliminating it.