Cannabidiol as a potential therapeutic strategy to reduce cocaine seeking in mice

Abstract

Cocaine addiction is a chronic, relapsing disease characterized by the compulsive seeking and use of the drug despite its harmful consequences. Currently, there are no approved pharmacotherapies available for the treatment of cocaine addiction. Recently, isolated phytocannabinoid products have drawn great attention due to its potential therapeutic applications in diverse psychiatric conditions, including drug addiction. For instance, cannabidiol, unlike Δ9-tetrahydrocannabinol, does not directly activate cannabinoid receptors and thus, it is devoid of adverse, reinforcing effects. Moreover, pre-clinical and clinical studies suggest that cannabidiol could reduce the behavioral and molecular manifestations of maladaptive neuroplasticity underlying drug addiction. Here, we sought to determine the motivational effects of a subchronic treatment of cannabidiol in CD-1 male mice exposed to a volitional paradigm of cocaine operant intake. Cannabidiol treatment reduces certain behavioral manifestations of cocaine reinforcement while showing anxiolytic and cognitive benefits. Behavioral effects are associated to attenuated cocaine-induced conditioned place preference, decreased total cocaine intake, reduced cocaine seeking under a reinforcement schedule of progressive ratio and diminished cue-induced reinstatement of cocaine seeking behavior. Noteworthy, not all measures of cocaine reinforcement ameliorate after cannabidiol repeated treatment. Furthermore, pharmacological approximations to the responsible mechanisms of action reveal a crucial role of cannabidiol’s pro-neurogenic effects in the attenuation of cocaine voluntary intake. The differential effects of cannabidiol treatment in reinstatement conditions are probably regulated by CB1 receptor-dependent activity. Altogether, our results expand upon the evidence supporting that cannabidiol has a protective, but limited, influence on the neurobehavioral development and expression of cocaine operant seeking and intake.

L´addicció a cocaïna és una malaltia recurrent, crònica, caracteritzada per la cerca i l´ús compulsius de drogues tot i les seves conseqüències negatives. Actualment, no hi ha teràpies farmacològiques aprovades per al tractament de l’addicció a cocaïna. Recentment, els productes a base de fitocannabionids han rebut molta atenció degut a les seves potencials aplicacions terapèutiques en diverses malalties psiquiàtriques, incloent l’addicció a drogues. Per exemple el cannabidiol, al contrari que el Δ9-tetrahydrocannabidiol, no activa directament els receptors cannabinoides i per tant, no comporta efectes reforçants ni conseqüències adverses. A més, estudis preclínics i clínics suggereixen que el cannabidiol pot reduir les manifestacions moleculars i comportamentals de la plasticitat aberrant subjacent a l’addicció a drogues. En aquest estudi es pretenen determinar els efectes motivacionals d´un tractament subcrònic de cannabidiol en animals mascles CD-1 exposats a un paradigma d’administració voluntària de cocaïna. El tractament amb cannabidiol redueix algunes de les manifestacions comportamentals del reforçament que causa la cocaïna i a més mostra efectes ansiolítics i beneficis cognitius. Els seus efectes comportamentals estan associats a una atenuació de la preferència de plaça induïda, del consum total i de la cerca compulsiva de cocaïna sota un paradigma reforçant de rati progressiu i una disminució de la recaiguda en la cerca compulsiva de la cocaïna causat per una senyal associada. Notablement, no totes les mesures del reforç de la cocaïna milloren després d’un tractament crònic amb cannabidiol. Les aproximacions farmacològiques als mecanismes d’acció responsables revelen un rol crucial dels efectes pro-neurogènics del cannabidiol en l’atenuació del consum voluntari de cocaïna. Els diferents efectes del tractament amb cannabidiol en condicions de recaiguda es regulen probablement per un mecanisme dependent del receptor CB1. En conjunt, els nostres resultats reforcen la evidencia que el cannabidiol té un efecte protector, però limitat, en el desenvolupament i expressió de la cerca i consum de cocaïna.