Engineering living biomedical devices : Mathematical and experimental tools for the rational design of cellular devices

Abstract

The engineering of biology strives on the creation of biological devices concerning society-impact applications. In this PhD thesis, we developed mathematical and experimental tools for the standard and rational design of living devices for biomedical purposes, offering robust and reliable responses. By breaking-up cellular device complexity into functional modules, we have analysed how extracellular information is detected, processed and transformed thanks to re-engineering intrinsic cellular components. We show how the desired range of action of a biosensor could be tuned by modifying the relative levels from two-component receptors’ biosensors. Regarding information processing, combining multicellularity and space permits to develop a 2D multi-branch approach inspired from printed electronics, allowing to perform logic computation by transferring device complexity into the geometrical arrangement. Sensing and processing capabilities have been applied as a proof-of-concept for the design of cellular devices for Diabetes Mellitus. Treating the cellular device closed-loop response as the fourth-functional module allowed to in silico decipher device characteristics on glycaemia regulation and design novel strategies based on dietary modulation, putting the manifest the need to combine both experimental and computational tools for living device application-based designs.

L’aplicació de principis d’enginyeria en biologia permet somniar en l’ús de dispositius biològics per abordar problemes de la societat. Concretament, en aquesta tesi doctoral, s’ha abordat el disseny de dispositius biològics per aplicacions biomèdiques mitjançant la combinació d’eines experimentals i computacionals. La creació d’aquests dispositius demana d’un disseny racional que ofereixi respostes robustes i fiables. L’estudi de la creació de dispositius biològics s’ha fet seguint una aproximació modular, on s’ha analitzat com es poden re-enginyeritzar components cel·lulars per obtenir una resposta que s’adeqüi a l’aplicació requerida. Hem demostrat com podem modular el rang de detecció de la capa sensora a través de la modulació de l’element receptor de sensors bastats en dos components. Hem analitzat com integrar informació de diferents fonts de manera sistemàtica i robusta introduint com a nou element de computació l’espai i la divisió de tasques; tot desenvolupant un marc teòric i validant experimentalment per un seguit de funcions lògiques. Finalment, hem desenvolupat dispositius biològics que responen a molècules fisiològiques. Concretament, hem abordat el disseny de dispositius biològics pel tractament de la Diabetes Mellitus. Una primera validació experimental ens ha permès establir l’ús d’aquests dispositius in vitro. Seguidament, hem aprofundit en l’estudi de la seva aplicació mitjançant l’ús d’un simulador de pacient diabètic que ens ha permès el seu tractament virtual i l’anàlisi de les característiques del dispositiu per la regulació de la glicèmia. Finalment, hem explorat com la combinació dels dispositius cel·lulars amb la regulació del patró d’ingestes introdueix millores en els nivells de glucosa en sang. Posant de manifest el potencial que ofereix la creació d’una plataforma hibrida pel disseny de dispositius cel·lulars per una determinada aplicació.