Estudio clínico y de neuroimagen de la función noradrenérgica como indicador precoz de deterioro cognitivo

Abstract

Los trastornos neurocognitivos (TNC) son un grupo heterogéneo de entidades clínicas cuya característica principal es el deterioro de todas o algunas de las capacidades funcionales y cognitivas previamente adquiridas por el individuo. Entre ellos encontramos el TNC mayor, tener múltiples etiologías, su causa más común es la enfermedad de Alzheimer (EA). Las marcas neuropatológicas distintivas de esta patología son la acumulación de placas de proteína β-amiloide y la de proteína tau hiperfosforilada que forma, entre otros, ovillos neurofibrilares. El primer lugar en el que se han detectado cambios en el proceso de formación de estas acumulaciones es el locus coeruleus (LC). Este es un núcleo situado en el tegmento pontino y es la mayor fuente de noradrenalina del sistema nervioso central. La integridad estructural del LC se ha investigado tanto en EA como en población en riesgo de desarrollar EA, sin embargo la preservación funcional de este núcleo a lo largo del continuum del TNC restaba sin estudiar.

En esta tesis se presentan dos estudios centrados en la evaluación de la conectividad funcional entre el LC y diferentes regiones corticales y subcorticales, en grupos en riesgo de EA: hijos de pacientes con EA de inicio tardío (H-EAIT), individuos con deterioro cognitivo leve (DCL) y pacientes con trastorno depresivo mayor en edad avanzada (TDM); con el fin de comprobar si la medición de la funcionalidad del LC puede constituir un marcador precoz del comienzo del proceso neurodegenerativo en estas etapas tempranas del TNC. El primer estudio se centra en analizar la conectividad del LC en un grupo de H- EAIT, en comparación con sujetos sanos, durante una secuencia de resonancia magnética funcional en estado de reposo. En el segundo estudio se incluyó un grupo de DCL, de TDM y un grupo control; y se estudió la conectividad del LC durante la realización de una tarea oddball o de detección de estímulos, que permite estudiar la actividad neuronal del LC. En ambos casos correlacionamos los resultados de los análisis de neuroimagen con medidas clínicas, neuropsicológicas y conductuales, con el fin de caracterizar los patrones de alteración funcional y su asociación con posibles variables clínicas o cognitivas.

Nuestros resultados apuntan a la disminución de la conectividad global del LC en el grupo de H-EAIT durante el estado de reposo y en TDM ante la detección de estímulos salientes (oddball). En ambos grupos observamos una disminución de la conectividad entre el LC y regiones del cerebelo posterior, implicadas en la modulación de la actividad de la red por defecto, de control ejecutivo y de saliencia. Igualmente, el grupo de TDM se caracteriza por presentar una disminución de la conectividad entre el LC y el giro fusiforme y la corteza cingulada anterior (CCA) ante los estímulos oddball. En los H-EAIT encontramos una correlación positiva entre la conectividad del LC-cerebelo posterior y medidas de recuerdo diferido que señala la implicación de este patrón en la función mnésica. Además, encontramos una asociación negativa entre la severidad de síntomas depresivos y la conectividad LC-cerebelo posterior. En los TDM, la conectividad LC-CCA se asocia negativamente con medidas de severidad y carga del trastorno depresivo, reflejo de la diferenciación entre dos subgrupos de pacientes depresivos: en episodio activo de depresión y en remisión.

Los resultados de este estudio confirman que existen alteraciones en la conectividad del LC en estadios iniciales del TNC y en población con un riesgo incrementado de desarrollo de EA. Además, apoyan la modulación del LC de regiones corticales y subcorticales implicadas en función mnésica, atencional y regulación del arousal. Esta tesis supone un punto de base para la investigación más profunda del LC a lo largo del continuo del TNC, con el fin de poder desarrollar herramientas diagnósticas no invasivas que permitan detectar precozmente procesos neurodegenerativos y el desarrollo de tratamientos más personalizados.

Neurocognitive disorders (NCD) are a heterogeneous group of clinical entities that share as a principal hallmark the impairment in all or some of the previously acquired cognitive and functional capacities. Among this group, Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent cause of NCD. The two biological hallmarks of AD are the β-amyloid plaques and hyperphosphorylated tau neurofibrillary tangles. The locus coeruleus (LC) nucleus, the major source of noradrenaline to the central nervous system, is the region where pathological changes start in the continuum of AD. Structural integrity of this nucleus has been investigated in AD and AD at-risk population, but its functional preservation remained unstudied.

In this thesis, we present two studies focused in the LC functional connectivity. The first study included a group of offspring of late onset AD (O-LOAD) and we used a resting-state functional magnetic resonance (rs-fMRI). For the second study a group of mild cognitive impairment (MCI) and late-life major depressive disorder (MDD) were recruited and they performed an oddball task during the acquisition of functional magnetic resonance imaging (fMRI). In both works, neuroimaging results were correlated with clinical, neuropsychological and behavioral data.

Firstly, we found that both O-LOAD and MDD groups showed a diminished LC global connectivity, and these groups also presented a lower connectivity between LC and posterior cerebellum regions, during rs-fMRI and the oddball task, respectively. Moreover, MDD showed a lower connectivity between LC and fusiform gyrus and anterior cingulate cortex (ACC) in front of oddball stimuli. In O-LOAD we observed a negative association between LC-posterior cerebellum and depression symptoms and memory measures; and MDD showed an inverse correlation between LC-CCA connectivity and depression severity and the number of episodes measures.

Our results point to the presence of connectivity alterations of LC in early stages of NCD and in AD at- risk population. A deeper investigation of functional activity and connectivity of the LC through the NCD continuum would be useful for the development of non-invasive diagnostic tools and the development of personalized treatments.