Aplicación de la secuenciación masiva en el diagnóstico y manejo del linfoma folicular

Abstract

El limfoma fol·licular (LF) és el segon linfoma no-Hodgkin més freqüent, amb característiques clíniques i moleculars molt heterogènies. Encara que es caracteritza per un curs clínic en general indolent, al menys un 20-30% dels pacients no responen o bé progressen dintre dels primers 2 anys de tractament, presentanty un especial mal pronòstic. Malgrat això, a dia d’avui no hi ha eines que permetin predir el pronòstic dels pacients al diagnòstic, el que resulta necessari per ajustar el seu maneig i tractament d’acord al risc. L’objectiu d’aquest estudi és analitzar el perfil genètic dels pacients amb LF per tal d’identificar correlacions clíniques i pronòstiques, estudiant les diferències en funció del tractament administrat. Per adreçar aquests objectius, es van analitzar mitjançant secuenciació massiva les mutacions genètiques en 64 gens relacionats amb el LF, sobre una sèrie de 109 pacients provinents de 3 hospitals nacionals. Tots els pacients inclosos a l’estudi presentaven mutacions relacionades amb la malaltia, mostrant una predominància d’alteracions en les vies de senyalització epigenètica i transcripcional, amb una elevada heterogeneïtat d’alteracions implicades en altres vies, sense detectar patrons o comutacions que identifiquin subgrups. Els gens que presenten alteracions concretes recurrents mostraven un impacte pronòstic més definit. Els pacients amb mutacions d’STAT6 Asp419 presenten mal pronòstic i aquells amb la mutació de CTSS Tyr132Asp mostraven una supervivència molt superior i absència d’afectació de la medul·la óssia, amb possibles implicacions en el maneig i el tractament. Els pacients amb mutacions en el gen ARID1A i aquells amb mutacions en els gens que codifiquen per a les proteïnes del complex mTORC1, van mostrar una millor supervivència en els casos sota teràpia amb rituximab-bendamustina, pel que la detecció d’aquestes alteracions al diagnòstic del LF podria ser rellevant en l’elecció del tractament.

El linfoma folicular (LF) es el segundo linfoma no-Hodgkin más frecuente, con características clínicas y moleculares muy heterogéneas. Aunque se caracteriza por un curso clínico en general indolente, al menos un 20-30% de los pacientes no responden o bien progresan en los primeros 2 años de tratamiento, presentando un especial mal pronóstico. Sin embargo, a día de hoy no existen herramientas que permitan predecir el pronóstico de los pacientes al diagnóstico, lo que resulta necesario para ajustar su manejo y tratamiento de acuerdo al riesgo. El objetivo de este estudio es analizar el perfil genético de los pacientes con LF para identificar correlaciones clínicas y pronósticas, estudiando las diferencias en función del tratamiento administrado. Para ello, se analizaron mediante secuenciación masiva las mutaciones genéticas en 64 genes relacionados con el LF, sobre una serie de 109 pacientes provenientes de 3 hospitales nacionales. Todos los pacientes incluidos en el estudio presentaron mutaciones relacionadas con la enfermedad, mostrando una predominancia de alteraciones en las vías de señalización epigenética y transcripcional, con una elevada heterogeneidad de alteraciones implicadas en otras vías, sin detectarse patrones o coexistencias que identifiquen subgrupos. Los genes que presentaban alteraciones concretas recurrentes mostraban un impacto pronóstico más definido. Los pacientes con mutaciones de STAT6 Asp419 presentaban mal pronóstico y aquellos con la mutación de CTSS Tyr132Asp mostraban una supervivencia muy superior y ausencia de afectación de la médula ósea, con potenciales implicaciones en el manejo y el tratamiento. Los pacientes con mutaciones en el gen ARID1A y aquellos con mutaciones en los genes que codifican para las proteínas del complejo mTORC1, mostraron una mejor supervivencia en los casos bajo terapia con rituximab-bendamustina, por lo que la detección de estas alteraciones al diagnóstico del LF podría ser relevante en la elección del tratamiento.

Follicular lymphoma (LF) is the second most common non-Hodgkin’s lymphoma, with very heterogeneous clinical and molecular features. Although it is characterized by a generally indolent clinical course, at least 20-30% of patients do not respond or progress during the first 2 years after treatment, presenting a special poor prognosis. However, there are no tools to predict the prognosis of patients at diagnosis, which is necessary to adjust their management and treatment according to their risk. The aim of this study was to analyze the genetic profile of patients with LF to identify clinical and prognostic correlations, studying the differences according on the treatment administered. To this end, genetic mutations in 64 LF-related genes were analyzed by next generation sequencing on a series of 109 patients from 3 national hospitals. All patients included in the study presented mutations related to the disease, showing a predominance of alterations in the epigenetic and transcriptional signaling pathways, with a high heterogeneity of alterations involved in other pathways, without detecting patterns or coexistences that identify subgroups. Genes with recurrent specific alterations showed a more definite prognostic impact. Patients with STAT6 Asp419 mutations had a poor prognosis and those with the CTSSTyr132Asp mutation showed much better survival and no bone marrow involvement, with potential implications for management and treatment. Patients with mutations in the ARID1A gene and those with mutations in the genes encoding mTORC1 complex proteins showed better survival in cases under rituximab-bendamustine therapy, so the detection of these alterations at the diagnosis of LF could be relevant in the choice of treatment.