Contribución del colesterol en las partículas sdldl y el perfil lipídico avanzado al riesgo cardiovascular residual y su respuesta a la dieta mediterránea

Abstract

Les estratègies per a la prevenció de les malalties cardiovasculars basades en la detecció de factors de risc cardiovascular (FRCV) i en el tractament centrat en la disminució de la concentració de C-LDL han aconseguit disminuir la morbimortalitat associada a aquestes malalties. No obstant això, tot i els esforços, segueixen tenint lloc esdeveniments isquèmics. Una possibilitat per explicar això, és que hi hagi un risc cardiovascular residual (RCVR). Aquest risc, està associat a la dislipèmia aterogènica (DA) i a alteracions en el metabolisme de les lipoproteïnes que afecten la seva concentració i composició. No obstant això, malgrat les eines per identificar-lo, encara hi ha pacients amb un RCV infraestimat. Tenint en compte les publicacions recents, és possible que l’estudi del perfil lipídic avançat pugui justificar aquest RCVR. Per això, en aquesta tesi es plantegen les següents hipòtesis: a) La determinació del perfil lipídic avançat podria ser d’utilitat per explicar el RCVR en pacients amb un perfil lipídic clàssic normal; b) La MedDiet podria tenir un impacte important en el perfil lipídic avançat i contribuir a millorar-lo La subfracció més aterogènica de les LDL són les sdLDL ja que s’infiltren més fàcilment en l’endoteli vascular causa de la seva petita mida i elevada densitat. Tot i l’evidència científica, no s’ha incorporat la seva determinació als laboratoris clínics causa de la falta d’estandardització d’un procediment de mesura practicable i de l’absència de valors de referència adequats. Dins el perfil lipídic avançat, també s’han pogut caracteritzar les diferents subclasses de lipoproteïnes i les seves subfraccions mitjançant les noves tècniques de Ressonància Magnètica Nuclear (RMN). A la primera part d’aquesta tesi es va estandarditzar un mètode de precipitació per a l’aïllament de les partícules sdLDL i mesurar la seva concentració de colesterol. Un cop realitzat aquest primer pas, es van calcular els valors de referència per C-sdLDL en una població sana. Posteriorment, es va demostrar la relació que hi havia entre el diàmetre de les LDL establert per RMN i la concentració de colesterol a les sdLDL. La relació entre ambdues propietats resultar ser que estaven relacionades inversament, i de forma significativa, de tal manera que a l’disminuir el diàmetre de les partícules augmenta la concentració de colesterol a les sdLDL. En tercer lloc, en aquesta tesi s’ha estudiat la influència del perfil lipídic avançat sobre el RCVR. Els resultats de la tercera part d’aquesta tesi doctoral han demostrat la contribució de la subfracció més voluminosa de les LDL (lLDL-P) i dels Tg continguts en les HDL (Tg-HDL) a el risc de patir un esdeveniment isquèmic prematur. Les lLDL-P tenen un efecte protector mentre que l’augment de Tg-HDL incrementa el risc de patir un esdeveniment isquèmic prematur. Finalment, per tancar aquesta tesi doctoral s’ha estudiat l’efecte de l’estil de vida sobre el perfil lipídic avançat amb l’objectiu d’estudiar si podria ajudar a millorar el RCVR un cop el C-LDL ja està controlat.L’estudi PREDIMED-PLUS està avaluant l’efecte de la MedDiet hipocalòrica, activitat física i teràpia conductual (erMedDiet + PA) enfront de la MedDiet i l’assistència sanitària tradicional. Els resultats obtinguts en el quart estudi d’aquesta tesi indiquen l’efecte beneficiós de la MedDiet en el perfil lipídic avançat, sobretot en la composició de les partícules LDL disminuint la concentració de C-sdLDL. També s’ha determinat que el programa erMedDiet + PA millora la composició de les lipoproteïnes LDL i de les VLDL enfront de la MedDiet tradicional. Tenint en compte els resultats obtinguts en aquesta tesi, es posa de manifest el valor afegit del perfil lipídic avançat en l’estudi del RCVR que no es pot abordar mitjançant un perfil lipídic clàssic.

Las estrategias para la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV) basadas en la detección de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y en el tratamiento centrado en la disminución de la concentración de C-LDL han conseguido disminuir la morbimortalidad asociada a la ECV. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos, siguen teniendo lugar eventos isquémicos. Una posibilidad para explicar esto, es que exista un riesgo cardiovascular residual (RCVR). Este riesgo, está asociado a la dislipemia aterogénica (DA) y a alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas que afectan a su concentración y composición. Sin embargo, a pesar de las herramientas para identificarlo, aún existen pacientes con un riesgo cardiovascular (RCV) infraestimado. Por ello, en esta tesis se plantean las siguientes hipótesis: a) La determinación del perfil lipídico avanzado podría ser de utilidad para explicar el RCVR en pacientes con un perfil lipídico clásico normal; b) La MedDiet podría tener un impacto importante en el perfil lipídico avanzado y contribuir a mejorarlo. La subfracción más aterogénica de las LDL son las sdLDL ya que se infiltran más fácilmente en el endotelio vascular debido a su pequeño tamaño y elevada densidad. A pesar de la evidencia científica, no se ha incorporado su determinación a los laboratorios clínicos debido a la falta de estandarización de un procedimiento de medida practicable y a la ausencia de valores de referencia adecuados. Dentro del perfil lipídico avanzado, además de la concentración de C-sdLDL también se han podido caracterizar las diferentes subclases de lipoproteínas y sus subfracciones mediante las nuevas técnicas de Resonancia Magnética Nuclear (RMN). El primer objetivo de esta tesis fue estandarizar un método de precipitación para el aislamiento de las partículas sdLDL y medir su concentración de colesterol. Una vez realizado este primer paso, se calcularon los valores de referencia para C-sdLDL en una población sana. En una segunda etapa, se quiso estudiar la relación entre el colesterol de las partículas sdLDL y las características de las lipoproteínas valoradas mediante RMN. De esta forma, se demostró la relación que había entre el diámetro de las LDL y la concentración de colesterol de las sdLDL. Ambas propiedades estaban relacionadas inversamente, y de forma significativa, de tal modo que al disminuir el diámetro de las partículas aumentaba la concentración del colesterol en las sdLDL. En tercer lugar, se ha estudiado el papel del perfil lipídico avanzado en la valoración del RCVR. Los resultados de la tercera parte de esta tesis doctoral han demostrado la contribución de la subfracción más voluminosa de las LDL (lLDL-P) y de los Tg contenidos en las HDL (Tg-HDL) al riesgo de sufrir un evento isquémico prematuro. Las lLDL-P tienen un efecto protector mientras que el aumento de Tg-HDL incrementa el riesgo de sufrir un evento isquémico prematuro. Finalmente, para concluir esta tesis doctoral se ha estudiado el efecto del estilo de vida sobre el perfil lipídico avanzado. Actualmente, el estudio PREDIMED-PLUS está evaluando el efecto de la MedDiet con restricción calórica, actividad física y terapia conductual (erMedDiet+PA) frente a la MedDiet y la asistencia sanitaria tradicional. Los resultados obtenidos en el cuarto estudio de esta tesis indican el efecto beneficioso de la MedDiet en el perfil lipídico avanzado, sobre todo en la composición de las partículas LDL disminuyendo la concentración de C-sdLDL. También se ha determinado que el programa erMedDiet+PA mejora la composición de las lipoproteínas LDL y de las VLDL frente a la MedDiet tradicional. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en esta tesis, se pone de manifiesto el valor añadido del perfil lipídico avanzado en el estudio del RCVR que no se puede abordar mediante un perfil lipídico clásico.

Cardiovascular disease (CVD) prevention is based on cardiovascular risc factors (CVRF) early detection and lowering C-LDL concentration. These strategies have shown to reduce the morbidity and mortality related to CVD. However, ischemic events still occur because of the residual cardiovascular risk (RCVR). Commonly, is associated with atherogenic dyslipemia (AD) and with alterations in lipoproteins metabolism that affect their concentration and composition as well. However, some patients still present an underestimated CVR. Recent publications show that it is possible to explain this RCVR thanks to the advanced lipid profile. On the other hand, the MedDiet and its effect on the traditional lipid profile and weight has proved to reduce ischemic premature events. For this reason, it would be interesting to find out the impact of MedDiet on the advanced lipid profile and the RCVR. Therefore, in this thesis the following hypotheses are raised: a) Advanced lipid profile could be useful to explain the RCVR in patients with a normal classical lipid profile; b) MedDiet could have a significant impact on the advanced lipid profile and contribute to its improvement. The most atherogenic LDL subfractions are sdLDL, due to their small size and high density; these particles can easily pass through the vascular endothelium. Despite scientific evidence, its determination has not been included in clinical laboratories due to the lack of standardization of a practicable measurement procedure and adequate reference values. In addition to C-sdLDL concentration, different subclasses of lipoproteins have been characterized using Nuclear Magnetic Resonance (NMR) techniques. This method can provide information about the composition, concentration and particle number of lipoprotein subclasses. In the first part of this study, a precipitation method for sdLDL isolation was standardized and cholesterol concentration contained in these particles was measured. Reference values for C-sdLDL were calculated in a healthy population and published in a scientific journal. Subsequently, we study the relationship between C-sdLDL and LDL characteristics established by RMN. We find out that LDL diameter established by NMR is inversely correlated to C-sdLDL. These results are significant and proved that as the LDL diameter decreased, C-sdLDL increased. After that, the effect of advanced lipid profile on RCVR was also studied. Results obtained have demonstrated that large LDL subfraction (lLDL-P) and Tg contained in HDL (Tg-HDL) contribute to the risk of suffering a premature ischemic event. LLDL-P has a protective effect while Tg-HDL increases the risk of suffering a premature ischemic event. Finally, the effect of lifestyle on advanced lipid profile has been studied. The principal aim was to determine the effect on lipoprotein subclasses when C-LDL has achieved goal concentration. Considering that lifestyle changes are the first line on CVD treatment, it is important to determine the influence of healthy lifestyle habits and different types of diet on the advanced lipid profile. The PREDIMED study has already demonstrated the beneficial effects of MedDiet on reducing mortality related to CVD. Meanwhile, the PREDIMED-PLUS study is evaluating the effect of hypocaloric MedDiet, physical activity and behavioral therapy (erMedDiet + PA) versus MedDiet and traditional healthcare. Results obtained in this study indicate the beneficial effect of MedDiet on the advanced lipid profile, especially on the composition of LDL particles, reducing C-sdLDL. The erMedDiet + PA program has also improved LDL and VLDL lipoprotein composition over traditional MedDiet results. Taking into account results obtained in this research work, we have demonstrated the benefit of the advanced lipid profile on RCVR identification, which cannot be detected using the classic lipid profile.