Role of brain-muscle circadian clock communication in skeletal muscle homeostasis and aging

Abstract

Daily time-keeping of tissue functions promotes efficient organ function and systemic metabolic homeostasis, processes integral to life which are subject to decline with aging. To ensure the correct functional coordination among different tissues the suprachiasmatic nucleus (SCN) is considered the main synchronizer of all the peripheral clocks, although each tissue has its own level of autonomy governed by the presence of local clocks. To date, it is unclear which tissue functions are driven by tissue-autonomous clocks and which rely on communication with other clocks, such as the SCN. It is also unknown how these dependencies and clock network interactions change during aging. To examine this, we generated a mouse model devoid of the essential core clock protein BMAL1 in all tissues, with the exception of the brain and skeletal muscle. Unexpectedly, we found that intrinsic muscle clock gates brain-derived signals to prevent de novo rhythmic oscillations in the muscle and that this basic brain-muscle communication network is sufficient to drive key components of the muscle functional daily program and prevent the appearance of aging traits. We also identify key brain-controlled inputs to the muscle clock, including adrenal signals and feeding rhythms that support centralperipheral communication. Finally, we examine the role of imposed feeding rhythms in old mice, as a trainer to circumvent the tissue clocks misalignment that occurs during aging.

Les funcions fisiològiques dels teixits requereixen ser realitzades en moments específics del dia per assolir l’eficiència funcional dels diferents òrgans i l'homeòstasi metabòlica de l'organisme, processos que són integrals a la vida i que decauen amb l'envelliment. Per garantir la correcta coordinació funcional entre els diferents teixits, el nucli supraquiasmàtic (NSQ) es considera el principal sincronitzador de tots els rellotges dels teixits perifèrics, encara que cada teixit té el seu propi nivell d'autonomia regit per la presència de rellotges locals. Fins ara, es desconeixen quines funcions dels teixits estan impulsades pels rellotges autònoms i quines depenen de la comunicació amb altres rellotges, com el del NSQ. També es desconeixien com aquestes interaccions entre els diferents rellotges canvien durant l'envelliment. Per examinar-ho, hem generat un model de ratolí desproveït de BMAL1 (proteïna essencial de la maquinària bàsica del rellotge molecular) en tots els teixits, a excepció del cervell i del múscul esquelètic. De manera inesperada, vam trobar que el rellotge muscular intrínsec actua com a guardià, filtrant els senyals derivats del cervell per prevenir oscil·lacions rítmiques de novo en el múscul, i que aquesta xarxa de comunicació bàsica entre el cervell i el múscul és suficient per a impulsar funcions bàsiques diàries dels músculs i per prevenir l'aparició de trets d'envelliment en aquest teixit. També vam identificar els senyals clau que utilitza el cervell per dirigir el rellotge muscular, que inclouen hormones suprarenals i els ritmes en l'alimentació, els quals donen suport a la comunicació central-perifèrica. Finalment, vam examinar com l’alimentació restringida per temps en ratolins vells es pot usar per a evitar les desalineacions que es produeixen durant l'envelliment entre els rellotges dels diferents teixits