Caracterización neurocognitiva y estructural cerebral en sujetos con Diabetes Mellitus tipo 1: Diferencias según percepción a la hipoglicemia

Abstract

Les persones amb diabetis mellitus tipus 1 (DM1) tenen més risc de desenvolupar deteriorament cognitiu (DC) que la població general. A l’etiopatogènia d’aquest DC hi participarien diferents factors, en què s’ha proposat la hipoglicèmia greu (HG). Diversos estudis han demostrat que els subjectes amb episodis recurrents de HG presenten menor volum de substància grisa en determinades àrees cerebrals i pitjor rendiment en algunes proves neurocognitives. Tanmateix, fins ara no s’ha establert clarament el rol de la HG en el desenvolupament de DC en aquest grup de pacients. El principal factor de risc de la HG és la percepció alterada a la hipoglicèmia (IAH), que afecta aproximadament un quart de la població amb DM1. Històricament s’ha proposat que els episodis recurrents de HG provocarien una alteració en la resposta hormonal de contraregulació i en el valor de glicèmia en què el pacient percep els símptomes d’hipoglicèmia. Si bé sembla irrefutable que hi ha un cercle viciós entre episodis recurrents de HG i IAH, hi ha dades que suggereixen que hi ha altres factors implicats en la patogènia de la IAH encara que no estan clarament establerts. Un d’aquests arguments és que la IAH no afecta uniformement tots els subjectes amb DM1 i HG i, per altra banda, s’han descrit diferències en la redistribució de flux sanguini en àrees cerebrals específiques durant un episodi d’hipoglicèmia entre subjectes amb IAH i aquells que les perceben bé (NAH). L’objectiu dels articles presentats en aquesta tesi va ser determinar si els subjectes amb DM1 i IAH presenten diferències a nivell cerebral en comparació dels NAH, basant-nos en la hipòtesi que hi ha un factor determinant a nivell cerebral que explica que alguns subjectes amb DM1 desenvolupin IAH i altres no. Per això, realitzem una extensa caracterització cerebral mitjançant una avaluació neurocognitiva que va incloure una bateria neuropsicològica i una prova electrofisiològica, a més de realitzar una anàlisi estructural a través de RMN cerebral. Els resultats exposats evidencien que els subjectes IAH tenen un volum cerebral menor en àrees frontals i parietals, especialment en zones que participen en la presa de decisions i integració de la informació, sumat a una menor capacitat d’atenció i detecció d’un estímul nou En resum, aquesta tesi mostra que el cervell d’un subjecte amb DM1 IAH és diferent del cervell d’un individu DM1 NAH a nivell estructural i funcional. No obstant això, per la metodologia dels estudis no podem determinar una causalitat entre les troballes descrites i el desenvolupament de la IAH, ni tampoc descartar el rol que hi té la HG, ja que els subjectes amb IAH han tingut més exposició a episodis recurrents de HG que els NAH. Encara queda un llarg camí per recórrer, però les dades aportades per aquesta tesi poden servir com a base de treballs de recerca futurs que permetin aclarir els mecanismes fisiopatogènics de la IAH i potser en un futur desenvolupar un mètode d’avaluació precoç, que previngui l’exposició reiterada a la HG i el conseqüent dany cerebral associat.

Las personas con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tienen mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo (DC) que la población general. En la etiopatogenia de este DC participarían diferentes factores, en los que se ha propuesto la hipoglicemia grave (HG). Diversos estudios han demostrado que los sujetos con episodios recurrentes de HG presentan menor volumen de sustancia gris en determinadas áreas cerebrales y peor rendimiento en algunas pruebas neurocognitivas. Sin embargo, hasta la fecha no se ha establecido claramente el rol de la HG en el desarrollo de DC en este grupo de pacientes. El principal factor de riesgo de la HG es la percepción alterada a la hipoglicemia (IAH), que afecta aproximadamente a un cuarto de la población con DM1. Históricamente se ha propuesto que los episodios recurrentes de HG provocarían una alteración en la respuesta hormonal de contrarregulación y en el valor de glicemia en la cual el paciente percibe los síntomas de hipoglicemia. Si bien parece irrefutable que existe un círculo vicioso entre episodios recurrentes de HG e IAH, hay datos que sugieren que existen otros factores implicados en la patogenia de la IAH, aunque no están claramente establecidos. Uno de estos argumentos es que la IAH no afecta uniformemente a todos los sujetos con DM1 e HG y, por otra parte, se han descrito diferencias en la redistribución de flujo sanguíneo en áreas cerebrales específicas durante un episodio de hipoglicemia entre sujetos con IAH y aquellos que las perciben bien (NAH). El objetivo de los artículos presentados en esta tesis fue determinar si los sujetos con DM1 e IAH presentan diferencias a nivel cerebral en comparación con los NAH, basándonos en la hipótesis de que existe un factor determinante a nivel cerebral que explica que algunos sujetos con DM1 desarrollen IAH y otros no. Para esto, realizamos una extensa caracterización cerebral mediante una evaluación neurocognitiva que incluyó una batería neuropsicológica y una prueba electrofisiológica, además de realizar un análisis estructural a través de RMN cerebral. Los resultados expuestos evidencian que los sujetos IAH tienen alrededor de 10% menor volumen cerebral en áreas frontales y parietales, especialmente en zonas que participan en la toma de decisiones e integración de la información, sumado a una menor capacidad de atención y detección de un estímulo novedoso. En resumen, esta tesis muestra que el cerebro de un sujeto con DM1 IAH es diferente al del NAH a nivel estructural y funcional. Sin embargo, por la metodología de los estudios no podemos determinar una causalidad entre los hallazgos descritos y el desarrollo de la IAH, ni tampoco descartar el rol que tiene la HG en ellos, ya que los sujetos con IAH han tenido mayor exposición a episodios recurrentes de HG que los NAH. Todavía queda un largo camino que recorrer, pero los datos aportados por esta tesis pueden servir como base de futuros trabajos de investigación que permitan esclarecer los mecanismos fisiopatogénicos de la IAH y quizás en un futuro desarrollar un método de evaluación precoz, que prevenga la exposición reiterada a la HG y el consecuente daño cerebral asociado.

Subjects with T1D have a higher risk of cognitive impairment (CI) than the general population. Different factors would participate in the pathogenesis of this CI, from which severe hypoglycemia (SH) has been proposed. Several studies have reported that subjects with recurrent episodes of SH show less gray matter volume in certain brain areas and worse performance in some neurocognitive tests. However, to date, the role of SH in the development of CI in this group of patients has not been clearly established. The main risk factor for SH is impaired awareness of hypoglycemia (IAH), which affects approximately a quarter of the T1D population. Historically, it has been proposed that recurrent episodes of SH would cause an alteration in the counter-regulation hormonal response and in the glycemic value in which the patient is aware of the symptoms of hypoglycemia. Although it seems irrefutable that there is a vicious circle between recurrent episodes of SH and IAH, recent evidence suggests that there are probably other factors involved in the pathogenesis of IAH, which are not clearly established. Some of the arguments are that IAH does not affect uniformly all subjects with T1D and SH. On the other hand, there have been reported differences in the redistribution of cerebral blood flow in specific areas during an episode of hypoglycemia between IAH and normal hypoglycemia awareness (NAH) subjects. The objective of the articles presented in this thesis was to determine whether T1D IAH subjects have brain differences compared to the NAH group, based on the hypothesis that there is a determinant factor at the cerebral level that explains why only some T1D patients develop IAH. To accomplish this, we carried out an extensive brain characterization through a neurocognitive evaluation that included a neuropsychological battery and an electrophysiological test, in addition to performing a structural analysis through brain MRI. The results of our work reveal that IAH subjects have 10% lower brain volume in frontal and parietal areas, especially in those that participate in decision-making and information integration, added to a lower capacity for attention and detection of a novel stimulus. We conclude that the brain of a subject with DM1 IAH is different to the brain of a T1D NAH at a structural and functional level. However, due to the methodology of these studies, we cannot determine a causality between the reported findings and the development of IAH, nor can we rule out the role that SH plays in them, as subjects with IAH have had greater exposure to recurrent SH episodes than NAH. The findings provided by this thesis may constitute the basis for future research work to clarify the pathophysiological mechanisms of IAH, and hopefully, develop an early evaluation method that could prevent the repeated exposure to SH and the associated brain damage.