Terapia personalizada con células dendríticas tolerogénicas en pacientes con esclerosis múltiple. Ensayo clínico fase i (TOLERVIT-MS)

Abstract

L’esclerosi múltiple (EM) és la malaltia inflamatòria més freqüent del sistema nerviós central (SNC). Tot i que sabem que es tracta d’una malaltia immunomediada, avui dia molts dels mecanismes implicats en la seva patogènia continuen sent desconeguts. És precisament això el que dificulta trobar la curació de la malaltia. En les darreres 2 dècades s’han comercialitzat uns 10 fàrmacs immunosupressors o immunomoduladors amb diferents mecanismes d’acció que ens permeten controlar l’activitat inflamatòria, però malgrat això molts pacients experimenten progressió de la malaltia. D’altra banda, aquests fàrmacs tenen riscos potencialment greus que els pacients han d’assumir. En aquest context emergeixen les teràpies cel·lulars com a tractaments que ens permeten abordar la malaltia des del seu origen, intentant reparar la disfunció del sistema immune sense afectar la immunitat protectora. Fa més d’una dècada que el nostre equip investiga en el desenvolupament d’una teràpia basada en cèl·lules dendrítiques tolerogèniques (CDtol) per a pacients amb EM. Els estudis realitzats in vitro i in vivo al model animal van apuntar que la teràpia podia ser beneficiosa per al control de la malaltia. Per això es va posar en marxa un assaig clínic fase I en pacients amb EM per avaluar la seguretat de la teràpia cel·lular amb CDtol tractades amb vitamina D3 (CDtol-VitD3) i carregades amb pèptids de mielina administrada directament als ganglis limfàtics cervicals. Els resultats derivats d’aquest assaig clínic, descrits en aquesta tesi doctoral, confirmen que l’administració intraganglionar de la nostra teràpia cel·lular amb CDtol-VitD3 és segura i ben tolerada. El benefici terapèutic serà determinat en futurs assaigs de fase II.

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria más frecuente del sistema nervioso central (SNC). Aunque sabemos que se trata de una enfermedad inmunomediada, a día de hoy muchos de los mecanismos implicados en su patogenia siguen siendo desconocidos. Es precisamente esto lo que dificulta encontrar la curación de la enfermedad. En las últimas 2 décadas se han comercializado unos 10 fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores con diferentes mecanismos de acción que nos permiten controlar la actividad inflamatoria, pero a pesar de ello, muchos pacientes experimentan progresión de la enfermedad. Por otra parte, estos fármacos tienen riesgos potencialmente graves que los pacientes deben asumir. En este contexto emergen las terapias celulares como tratamientos que nos permiten abordar la enfermedad desde su origen, intentado reparar la disfunción del sistema inmune sin afectar la inmunidad protectora. Nuestro equipo lleva más de una década investigando en el desarrollo de una terapia basada en células dendríticas tolerogénicas (CDtol) para pacientes con EM. Los estudios realizados in vitro e in vivo en el modelo animal apuntaron que la terapia podía ser beneficiosa para el control de la enfermedad. Por ello se puso en marcha un ensayo clínico fase I en pacientes con EM para evaluar la seguridad de la terapia celular con CDtol tratadas con vitamina D3 (CDtol-VitD3) y cargadas con péptidos de mielina administrada directamente en los ganglios linfáticos cervicales. Los resultados derivados de este ensayo clínico, descritos en la presente tesis doctoral, confirman que la administración intraganglionar de nuestra terapia celular con CDtol-VitD3 es segura y bien tolerada. El beneficio terapéutico será determinado en futuros ensayos de fase II.

Multiple sclerosis (MS) is the most common inflammatory disease of the central nervous system (CNS). Although we know that it is an immune-mediated disease, today many of the mechanisms involved in its pathogenesis remain unknown. It is precisely this, which makes it difficult to find a cure for the disease. In the last 2 decades, some 10 immunosuppressive or immunomodulatory drugs have been marketed with different mechanisms of action that allow us to control inflammatory activity but, despite this, many patients experience progression of the disease. On the other hand, these drugs have potentially serious risks which patients must assume. In this context, cell therapies emerge as treatments that allow us to address the disease from its origin, trying to repair the dysfunction of the immune system, without affecting protective immunity. Our team has spent more than a decade researching the development of a tolerogenic dendritic cell (tolDC)-based therapy for MS patients. The studies carried out in vitro and in vivo in the animal model, pointed out that the therapy could be beneficial for the control of the disease. For this reason, a phase I clinical trial was launched to assess the safety of cell therapy with tolDC treated with vitamin D3 (tolDC-vitD3) and loaded with myelin peptides for patients with MS administrated directly in the cervical lymph nodes. The results derived from this clinical trial, described in this doctoral thesis, confirm that the intranodal administration of our cell therapy with tolDC-vitD3 is safe and well tolerated. The therapeutic benefit will be determined in future phase II trials.