Characterising cognitive impairment in inflammatory demyelinating diseases, the impact of brain damage and compensatory mechanisms

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Cognitive impairment (CI) is one of the key symptoms in multiple sclerosis (MS), although it is highly variable in both severity and progression. In neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) cognitive dysfunction has probably been underestimated. Thus, the course of cognitive performance, the effect of cognitive reserve (CR) and brain damage on cognition, and the contribution of CI to the quality of life in these inflammatory demyelinating diseases remain poorly understood and unpredictable. HYPOTHESES: We believe that using mixed-effect models in a longitudinal study could help characterise the temporal dynamics of cognition in MS, and demographic, clinical and magnetic resonance imaging measures predict the development of CI. Cognition may be influenced by CR and its impact on brain connectivity, a fact that may differ between patients with or without CI. Microstructural integrity of certain brain areas may have predictive value on physical and cognitive disability in MS, and involve specific brain regions. Cognitive characteristics and how these affect quality of life in NMOSD patients, could be better understood through a multicentre collaborative study. OBJECTIVES: 1) Describe the temporal dynamics of cognition throughout the disease course and investigate CI predictors in MS patients. 2) Analyse the association between CR and brain structural connectivity integrity, and their impact on cognition in patients with and without CI. 3) Explore the value of the microstructural properties in predicting future disability, and identify areas related to motor and cognitive performance in MS patients. 4) Describe the cognitive profile of NMOSD patients, and assess the relationship between cognition and quality of life.

METHODS: Conduct four observational studies, two of them longitudinal (first and third studies), and one multicentric (fourth study). RESULTS: Results of the first study showed that in MS patients cognition begins to deteriorate 5 years after disease onset, declining steadily over the next 25 years and more markedly affecting verbal memory. Predictors of future CI included education, disease severity, lesion burden, and volume of limbic structures. In the second study, we observed an impact of CR on brain structural connectivity in patients with CI. Furthermore, CR had a protective effect, and influenced cognitive performance in MS patients along with brain damage and ageing. Results from the third study showed that in MS patients, microstructural damage to white and grey matter was related to future physical and cognitive disability, respectively. Regional differences in areas associated with physical and cognitive performance were also found. The fourth study showed that CI was present in 34% of NMOSD patients and the most affected cognitive domain was visual memory. Cognitive performance was associated with quality of life. CONCLUSIONS: Taken together, these studies contribute to a deeper understanding of cognitive performance and the factors influencing the emergence of CI in patients with MS and NMOSD. They also consolidate a basis for developing more accurate predictive models that can be used to identify patients at risk of CI, and to develop a comprehensive approach focused on improving the patients’ quality of life.

[spa] El deterioro cognitivo (DC) es uno de los síntomas clave en la esclerosis múltiple (EM) y en el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD, por sus siglas en inglés). Hoy en día, la evolución del rendimiento cognitivo, el efecto de la reserva cognitiva (RC) y el daño cerebral en la cognición, así como la contribución del DC a la calidad de vida en estas enfermedades desmielinizantes siguen siendo poco conocidos, lo que dificulta su predicción en los pacientes. Creemos que el uso de modelos de efectos mixtos en un estudio longitudinal podría contribuir a caracterizar la dinámica temporal de la cognición en la EM, y las medidas demográficas, clínicas y de resonancia magnética podrían predecir el desarrollo del DC. La cognición podría estar influenciada por la RC y su impacto en la conectividad cerebral, un hecho que podría ser diferente en pacientes con o sin DC. La integridad microestructural de ciertas áreas cerebrales podría ayudar a predecir el estado físico y cognitivo en la EM, implicando diferentes regiones cerebrales. Las características cognitivas y su efecto en la calidad de vida de los pacientes con NMOSD, podrían entenderse mejor mediante un estudio colaborativo multicéntrico. Los principales objetivos son: 1) Describir la dinámica temporal de la cognición a lo largo del curso de la enfermedad, e investigar los predictores del DC en pacientes con EM. 2) Analizar la asociación entre la RC y la integridad de la conectividad estructural cerebral, así como su impacto en la cognición en pacientes con y sin DC. 3) Explorar el valor de las propiedades microestructurales para predecir la discapacidad futura, e identificar las áreas relacionadas con el deterioro físico y cognitivo en pacientes con EM. 4) Describir el perfil cognitivo en pacientes con NMOSD, y su relación con la calidad de vida. El primer estudio ha demostrado que en pacientes con EM la cognición se deteriora 5 años después del inicio de la enfermedad, disminuyendo de modo constante durante los siguientes 25 años y afectando de forma más marcada a la memoria verbal. Los predictores del futuro DC eran la educación, la gravedad de la enfermedad, la carga lesional y el volumen de las estructuras límbicas. En el segundo estudio, observamos un impacto de la RC en la conectividad estructural del cerebro en pacientes con DC. Además, la RC tuvo un efecto protector e influyó en el rendimiento cognitivo de los pacientes con EM, junto con el daño cerebral y el envejecimiento. En el tercer estudio en pacientes con EM, observamos que el daño microestructural en la materia blanca y gris se relacionaba con la futura discapacidad física y cognitiva, respectivamente. Además, se observaron diferencias regionales en áreas asociadas al rendimiento físico y cognitivo. El cuarto estudio mostró que el DC estaba presente en 34% de los pacientes con NMOSD y el dominio cognitivo más afectado era la memoria visual. El rendimiento cognitivo se asoció con la calidad de vida. En conjunto, estos estudios contribuyen a un conocimiento más profundo del rendimiento cognitivo y los factores que influyen en la aparición del DC en pacientes con EM y NMOSD. También consolidan las bases para el desarrollo de modelos predictivos más precisos para identificar a los pacientes en riesgo de DC, y para abordar un enfoque integral centrado en la mejora de la calidad de vida del paciente.