Epidemiology and Treatment of infections caused by extensively drug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clinical and microbiological impact of the new antipseudomonal agents. PseudoNOVA Study

Abstract

L'objectiu principal d'aquesta tesi és avaluar l'epidemiologia clínica i les diferents opcions terapèutiques pel que fa al tractament de Pseudomones aeruginosa extremadament resistent (XDR). Aquesta tesi, elaborada per compendi de publicacions, consta de tres publicacions: A la primera s'aborda l'impacte del fenotip XDR a les bacterièmies causades per P. aeruginosa. Els pitjors desenllaços s'associen amb el focus, la gravetat de la infecció i l'antibiòtic definitiu inapropiat, però no amb el fenotip XDR. En les dues publicacions següents, la investigació se centra en el tractament de la P. aeruginosa XDR. Ens enfoquem en dos focus d'infecció: 1) Urinari, com a exemple de focus de baix risc i 2) Respiratori, com a focus d'alt risc. A l'article de la infecció urinària, el tractament amb colistina o amikacina no s'associa amb pitjors desenllaços. Al tercer estudi, enfocat en pneumònia, observem a través d'un model in vivo (cas clínic real) i un altre in vitro (experiment hollow fiber) que les concentracions infraterapèutiques de ceftazidima/avibactam s'associen amb el desenvolupament de resistències a aquest fàrmac. Aquestes troballes són rellevants a la pràctica clínica habitual atès l'escàs arsenal terapèutic disponible per al tractament de la P. aeruginosa XDR i la poca evidència clínica actual. No obstant això, calen més estudis per confirmar aquests resultats.

El objetivo principal de esta tesis es evaluar la epidemiología clínica y las diferentes opciones terapéuticas respecto al tratamiento de Pseudomonas aeruginosa extremadamente resistente (XDR). Esta tesis, elaborada por compendio de publicaciones, consta de tres publicaciones: En la primera de ellas se aborda el impacto del fenotipo XDR en las bacteriemias causadas por P. aeruginosa. Los peores desenlaces se asocian con el foco, la gravedad de la infección y con el antibiótico definitivo inapropiado, pero no con el fenotipo XDR. En las dos siguientes publicaciones, la investigación se centra en el tratamiento de la P. aeruginosa XDR. Nos enfocamos en dos focos de infección: 1) Urinario, como ejemplo de foco de bajo riesgo y 2) Respiratorio, como foco de alto riesgo. En el artículo de la infección urinaria, el tratamiento con colistina o amikacina no se asocia con peores desenlaces. En el tercer estudio, enfocado en neumonía, observamos a través de un modelo in vivo (caso clínico real) y otro in vitro (experimento hollow fiber) que las concentraciones infraterapéuticas de ceftazidima/avibactam se asocian con el desarrollo de resistencias a este fármaco. Estos hallazgos son relevantes en la práctica clínica habitual dado el escaso arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la P. aeruginosa XDR y la poca evidencia clínica actual. No obstante, son necesarios más estudios para confirmar estos resultados.

The main objective of this thesis is to assess the clinical epidemiology and therapeutic options for the treatment of extensively drug-resistant (XDR) Pseudomonas aeruginosa strains. The scientific production of this thesis consists of three studies: In the first study, we assessed the influence of XDR phenotype on outcomes. We identified severity at presentation, having a high-risk source of bacteremia, and inappropriate definitive antibiotic therapy as risk factors for mortality. However, the XDR phenotype was not associated with poor prognosis. The two following studies were focused on the antibiotic treatment of XDR P. aeruginosa. We studied two different sources of infections: 1) Urinary tract infection (UTI), as an example of a low-risk source, and 2) Respiratory infection, as an example of a high-risk source. In the UTI study, treatment with colistin or amikacin was not associated with worse outcomes in UTI caused by XDR strains. Finally, in the third study, focused on pneumonia, we observed through two models, one in vivo, from a real clinical case, and another in vitro, from a hollow fiber experiment, that subtherapeutic concentrations of ceftazidime/avibactam were associated with emergence of resistant mutants. These findings are relevant in clinical practice given the limited therapeutic arsenal and the low evidence available for the treatment of XDR P. aeruginosa infections. Further studies are needed to reinforce these results.