Estudio de los mecanismos implicados en la neurodegeneración estriatal en modelos murinos de la enfermedad de Huntington

Abstract

La memoria titulada "Estudio de los mecanismos implicados en la neurodegeneración estriatal en modelos murinos de la enfermedad de Huntington" ha perseguido determinar la implicación de las neurotrofinas endógenas BDNF y la NT-3 en la susceptibilidad de las neuronas estriatales en modelos transgénicos y excitotóxicos de la enfermedad de Huntington, estudiar la implicación de los agregados intraneuronales y de la excitotoxicidad mediada por los receptores NMDA en modelos transgénicos de la enfermedad de huntington y analizar el potencial de dos aproximaciones terapéuticas para la enfermedad de Huntington basadas en la administración de BDNF intra-estriatal o en el silenciamiento del gen causante de la patología. En dicha memoria se han empleado modelos murinos de la enfermedad de Huntington, el modelo excitotóxico y diversos modelos transgénicos con alteraciones específicas de los niveles de BDNF o la NT-3, ratones condicionales de la huntingtina mutada, así como también cultivos primarios y de precursores neuronales estriatales. Los resultados se han presentado como 3 artículos científicos originales publicados en revistas indexadas ("The Journal of Neuroscience" y "Neuroscience") y un artículo original en fase de preparación. Además, se ha realizado una discusión conjunta de los resultados presentados en los diferentes artículos científicos cumpliendo completamente con lo objetivos planteados. En conjunto, los resultados aportan datos relevantes que ayudan a entender la fisiopatología de la enfermedad de Huntington y la fisiología de las neuronas estriatales. En esta tesis se ha determinado que la disminución de los niveles de neurotrofinas afecta diferencialmente la susceptibilidad de las neuronas estriatales en modelos murinos y excitotóxicos de la enfermedad de Huntington. Así, el BDNF es el factor que modula el inicio y la severidad de la alteraciones motoras asociados a la degeneración selectiva de las neuronas estriatales de proyección en el modelo transgénico R6/1. Por su parte es la NT-3 el factor neurortófco que modula la susceptibilidad excitotóxica de las neuronas estriatales al regular la expresión de los receptores de glutamato tipo NMDA. Además, se ha demostrado que la toxicidad de los agregados intraneuronales presentes en los modelos transgénicos de la enfermedad de Huntington podría depender de su ubicación y el grado de empaquetamiento de la huntingtina dentro del agregado, puesto que dos modelos con el mismo número de agregados estriatales difieren significativamente en el grado de neuropatología estriatal. Además, se logró la reversión total de la patología en un modelo transgénico condicional a pesar de la presencia de agregados de tipo amiloideo, sugiriendo que este tipo de agregados no constituyen la especie más tóxica de la huntingtina mutada. Por último, se ha demostrado que los tratamientos basados en la administración del BDNF o en el silenciamiento del gen de la huntingtina mutada son capaces de revertir ciertas alteraciones neuropatológicas y funcionales de las neuronas estriatales en modelos transgénicos de la enfermedad de Huntington, apoyando la hipótesis de que estas herramientas constituyen alternativas terapéuticas efectivos para la enfermedad de Huntington.