Importancia del estrés oxidativo en la diferencia de longevidad entre machos y hembras

Abstract

Uno de los mayores logros del siglo XX es el aumento de la esperanza de vida de la población humana. En Europa, ésta se ha duplicado entre 1900 y 1992. En todos los casos la esperanza de vida de las mujeres supera a la de los hombres. De hecho, en España en 1900, la esperanza de vida para los hombres era de 33.7 años y para las mujeres de 35.1, es decir, un 3.8% superior en mujeres frente a hombres. En 1992 la esperanza de vida de los hombres era de 73.7 años, mientras que la de las mujeres era 83.8, lo cual supone un 9.9% más en las mujeres que en los hombres. La base de la diferencia de esperanza de vida entre machos y hembras está aún por esclarecer.<br/>Este fenómeno no es atribuible a diferencias sociológicas, puesto que también se reproduce en otras especies. En nuestro laboratorio, las ratas Wistar hembras muestran un 16% más de vida media que las ratas Wistar machos.<br/>En la presente tesis demostramos que las diferencias de longevidad entre machos hembras tienen una base biológica: los estrógenos suponen una ventaja ante la supervivencia de las hembras, puesto que inducen la expresión de enzimas antioxidantes, y ello las protege frente al estrés oxidativo, y por tanto les confiere una mayor longevidad.<br/>Así pues, el estrés oxidativo encontrado en los machos es superior al de las hembras. Se determinó la producción de peróxido de hidrógeno en mitocondrias hepáticas y cerebrales (sinápticas y no sinápticas) aisladas de machos y hembras y observamos que las procedentes de los machos producen una cantidad significativamente superior de peróxido de hidrógeno. Asimismo, los niveles del antioxidante endógeno glutatión reducido son mayores en las mitocondrias procedentes de las hembras en comparación con los machos.<br/>A consecuencia del mayor estrés oxidativo en los machos, el DNA mitocondrial de los mismos está hasta cuatro veces más oxidado que el de las hembras. El aumento de este parámetro está asociado a una menor longevidad.<br/>Todo ello se puede explicar porque las hembras se comportan como dobles transgénicos, que sobreexpresan las enzimas antioxidantes glutatión peroxidasa y manganeso superóxido dismutasa.<br/>Además la expresión del marcador de envejecimiento 16S rRNA está disminuida en los machos en comparación con las hembras, lo cual supone que con una misma edad cronológica, las hembras poseen una edad biológica menos que los machos, es decir son más jóvenes que los machos.<br/>Otro parámetro relacionado con la longevidad que determinamos es la actividad telomerasa, la cual además posee un elemento de respuesta a estrógenos, y obtuvimos que las hembras poseen una actividad telomerasa superior en comparación con los machos.<br/>Por otro lado, los estudios in vitro realizados en la presente tesis, empleando un cultivo celular de células MCF7, que provienen de carcinoma mamario, indican que el mecanismo por el cual los estrógenos inducen la expresión de enzimas antioxidantes está mediado tanto por los receptores estrogénicos, como por la activación de la vía de señalización de las MAP Kinasas.<br/>Además, los efectos antioxidantes del estradiol son mimetizados por la genisteína, el fitoestrógeno más abundante presente en la soja. La importancia de este hecho recae en que en este caso, la genisteína no sólo no posee efectos cancerígenos, sino que previene el desarrollo de diversos cánceres como el mamario o el de próstata.

Females live longer than males in many species, including humans. This can be explained on the basis of the mitochondrial theory of aging.<br/>We have investigated the differential mitochondrial oxidative stress between males and females to understand the molecular mechanisms enabling females to live longer than males. Mitochondria are a major source of free radicals in cells. Those from female rats generate half the amount of peroxides than those of males. Mitochondria from females have higher levels of reduced glutathione than those from males. Oxidative damage to mitochondrial DNA in males is four fold higher than that of females. This is due to a higher expression and activities of Mn-superoxide dismutase and of glutathione peroxidase in females, which behave as double transgenics overexpressing superoxide dismutase, and glutathione peroxidase, conferring protection against free radical mediated damage in aging.<br/>Moreover, 16S rRNA expression, which decreases significantly with aging, is four times higher in mitochondria from females than in those from males of the same chronological age.<br/>Studies in vitro show that oestradiol is an antioxidant, but that estrogenic effects must be transcriptional, by inducing the antioxidant enzyme gene expression.<br/>The facts reported here provide molecular evidence to explain the different life span in males and females.<br/>The challenge for the future is to find molecules that have the beneficial effects of estradiol, but without its feminizing effects. Phytoestrogens or phytoestrogen-related molecules may be good candidates to meet this challenge.