Estudio de los efectos protectores del tratamiento crónico con melatonina sobre los déficits cognitivos del ratón Ts65Dn : un modelo de síndrome de Down

Abstract

El ratón Ts65Dn (TS), el modelo más utilizado de síndrome de Down (SD), presenta numerosas características fenotípicas similares a las de la condición humana incluyendo alteraciones neuromorfológicas, neuroquímicas y trastornos cognitivos. Se ha propuesto que los déficits de aprendizaje y memoria encontrados tanto en el ratón TS como en el SD podrían ser debidos a la disminución en el número de neuronas de diferentes áreas cerebrales, incluyendo el hipocampo. La presente tesis doctoral tiene como principal objetivo estudiar en qué medida el tratamiento con el antioxidante melatonina puede ser una estrategia terapéutica eficaz para paliar algunas de las alteraciones fenotípicas implicadas en la discapacidad intelectual propia del SD. Para ello, en este trabajo se analizaron los efectos de la administración crónica de melatonina durante las etapas pre- y post-natales y durante la etapa adulta sobre diversas alteraciones neuromorfológicas, electrofisiológicas y neurodegenerativas que juegan un papel importante en la aparición y posterior progresión del déficit cognitivo. En este estudio, el tratamiento crónico con melatonina durante la etapa adulta mejoró el aprendizaje espacial y protegió a los ratones TS y CO frente a la degeneración colinérgica sin provocar efectos adversos en los animales. A su vez, la administración de melatonina a ratones TS adultos aumentó de forma significativa la densidad de la población de células proliferativas, de neuroblastos en diferenciación y de células granulares maduras y disminuyó los niveles de peroxidación lipídica. Además, redujo la inhibición sináptica en el hipocampo de los ratones TS y recuperó totalmente la potenciación a largo plazo en estos animales. Por tanto, la normalización de la función y/o morfología del hipocampo es, probablemente, la causa de las mejorías cognitivas observadas en los ratones TS tratados con melatonina durante la etapa adulta. Sin embargo, cuando esta indolamina fue administrada durante las etapas pre- y post-natales, no mejoró la cognición de los animales TS. Nuestros resultados aportan evidencias que apoyan el uso de la melatonina en ensayos clínicos con adultos, como terapia preventiva para frenar la progresión del déficit cognitivo que tiene lugar durante el envejecimiento en el SD. Además, la melatonina es normalmente bien tolerada en adultos y no se han observado efectos secundarios importantes tras su administración, por ello su uso ha sido aprobado en humanos.

The Ts65Dn (TS) mouse, the most widely used model of Down syndrome (DS), shares many phenotypic characteristics with people with DS, including neuromorphological, neurochemical, and cognitive disturbances. It has been proposed that the cognitive deficits found in TS mice and in people with DS may be caused by a reduction in the number of neurons in several brain areas, including the hippocampus. The purpose of the current doctoral thesis was to study in what degree a treatment with the antioxidant melatonin could be an effective therapeutic strategy to alleviate some of the phenotypic alterations involved in the cognitive deficit characteristic of DS. For that, this research studied the effects of the chronic administration of melatonin during prenatal and postnatal phases and adulthood on different neuromorphological, electrophysiological and neurodegenerative disorders that play an important role in the appearance and further development of the cognitive deficit. Results showed that the chronic treatment with melatonin during adulthood improved spatial learning and protected TS and CO mice against cholinergic degeneration, without causing any adverse effect on these animals. At the same time, the administration of melatonin to adult TS mice significantly increased the population of proliferative cells, neuroblast differentiation and mature granular cells, and it decreased the lipid peroxidation levels. Also, it reduced the synaptic inhibition in the hippocampus of TS mice and completely recovered their long-term potentiation. Therefore, the normalization of the hippocampus function and/or shape was probably caused by the cognitive improvement observed in the TS mice treated with melatonin during adulthood. However, when indolamine was administered during prenatal and postnatal phases, the cognition of TS animals did not improve. Our results show evidence that supports the use of melatonin in clinical studies with adults as preventive therapy to slow the progression of the cognitive deficit that occurs during SD ageing. Moreover, melatonin is usually well tolerated by adults and no important side-effects have been observed after its administration, thus, it has been approved for use in humans.